簡(jiǎn)述

2-乙?；?5-溴-4-甲基噻吩又名2-溴-3-甲基-5-乙?；绶?，是一種分子式為C?H?BrOS的化合物。實(shí)驗(yàn)測(cè)定其熔點(diǎn)為63?67℃，故常溫下可以穩(wěn)定存在，一般性狀為棕黃色至棕色固體粉末，易溶于二氯甲烷等鹵代烴^[1]。

制備方法

醫(yī)藥中間體領(lǐng)域公開了一種2-乙酰基-5-溴-4-甲基噻吩的制備方法，包括以下步驟：將催化劑與乙酰氯在稀釋劑中預(yù)混合作為原料A；將2-溴-3-甲基噻吩與稀釋劑混合，作為原料B；使用稀鹽酸作為原料C；開啟柱塞泵運(yùn)輸原料至微通道反應(yīng)器，通過背壓閥調(diào)節(jié)壓力，通過冷媒控制反應(yīng)溫度，原料在設(shè)備中反應(yīng)后出料即可得到淬滅反應(yīng)液；將上述反應(yīng)液靜置分液，洗滌，濃縮以及重結(jié)晶得到最終產(chǎn)品2-乙?；?5-溴-4-甲基噻吩。該改進(jìn)制備方法容易工業(yè)化生產(chǎn)，可為下游洛替拉納的合成提供高品質(zhì)原料^[1]。

應(yīng)用

洛替拉納是一種新型異口惡唑啉類化合物，是γ-氨基丁酸(GABA)受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。2023年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其滴眼液上市，用于治療成人蠕形螨瞼緣炎。該藥物可通過拮抗GABA受體使眼部寄生蟲表現(xiàn)出痙攣性麻痹，導(dǎo)致其饑餓和死亡^[2]。2-乙?；?5-溴-4-甲基噻吩是用于制備殺寄生蟲劑?洛替拉納的重要中間體^[1]。具體制備過程如下^[3]：

（1）以對(duì)溴苯胺為原料，通過與過氧化氫和鹽酸溶液反應(yīng)所產(chǎn)生的氯氣發(fā)生親電取代反應(yīng)生成4-溴-2,6-二氯苯胺，再與亞硝酸發(fā)生重氮化反應(yīng)，用氯化亞銅作催化劑將氨基轉(zhuǎn)化為Cl原子得到3,4,5-三氯溴苯，然后3,4,5-三氯溴苯通過與鎂屑和三氟乙酸乙酯發(fā)生格氏反應(yīng)，最終生成中間體2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮。

（2）以3-甲基噻吩為原料，通過取代反應(yīng)，傅克?；磻?yīng)另一中間體2-溴-3-甲基-5-乙?；绶?strong>，然后通過與中間體2,2,2--三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮發(fā)生羥羥縮合反應(yīng)生成1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-3-羥基-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮，其在三乙胺和醋酐的催化下，脫去一分子水生成化合物1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮。

（3）1-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-4,4,4-三氟-3-(3,4,5-三氯苯基)丁-2-稀-1-酮通過與羥胺溶液，相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨和氫氧化鈉溶液反應(yīng)生成(5S)-(5-溴-4-甲基-2-噻吩)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異噁唑，然后將其做成格氏試劑，并通入二氧化碳，形成對(duì)應(yīng)的羧酸化合物外消旋-3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異惡唑-3-基]噻吩-2-羧酸，最終與2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽反應(yīng)即可生成洛替拉納。

參考文獻(xiàn)

[1]李旭峰,姜殿寶,張洪學(xué),等.一種2-乙?；?5-溴-4-甲基噻吩的制備方法:CN202510460896.X[P].

[2]楊佳麗,張巖,陳月,等.蠕形螨瞼緣炎治療藥物——洛替拉納[J].臨床藥物治療雜志, 2024, 22(6):14-17.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2024.06.003.

[3]方強(qiáng).洛替拉納合成工藝研究[D].武漢工程大學(xué).