背景技術
5?溴煙酸是合成含氮雜環(huán)化合物的關鍵中間體，是合成多種藥物的關鍵原料。在醫(yī)藥領域用于合成JAK 抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑等藥物，在農藥領域用于合成針對禾本科雜草的選擇性除草劑如煙堿類除草劑。在材料科學領域，香港大學團隊發(fā)現(xiàn)4 ?氨基?5?溴煙酸可顯著提升電池效率并增強穩(wěn)定性，這一技術突破使其原料5?溴煙酸成為鈣鈦礦商業(yè)化進程中的關鍵材料。因此，5?溴煙酸市場需求持續(xù)增長。
目前，國內外報道的5?溴煙酸制備方法主要存在以下不足： 1.以煙酸為起始物料制備5?溴煙酸：杜邦的專利（WO2004035545A2）以煙酸為起始原料，在80℃回流下將煙酸轉化為煙酰氯，隨后的關鍵的溴化反應也采用液溴為溴源，需要在155℃下反應8?10小時。而因為液溴的沸點不高且易揮發(fā)，因此該方法要求設備耐高溫耐高壓耐腐蝕，這些對設備有很高的要求。除此之外，該方法還存在液溴強腐蝕、高毒性問題，操作風險大，且產(chǎn)生大量酸性廢水，環(huán)保處理成本高。
2.以3?氰基吡啶為原料制備5?溴煙酸： 中國專利CN114181139A以3?氰基吡啶為起始原料，采用固體鹵代試劑為溴源，接著在濃鹽酸存在下水解氰基，實現(xiàn)了5?溴煙酸的制備。但是不同的鹵代試劑其溴化的收率都不高。而且該方法氰基的水解需要用到大量的濃鹽酸，其水解溫度為95～100℃，對設備的耐酸腐蝕要求較高。
3.過渡金屬催化法：以3,5?二溴吡啶為起始原料，采用雙三苯基磷二氯化鈀為催化劑，在乙醇溶劑中通過通入一氧化碳進行插羰反應。該方法使用貴金屬催化劑，成本高昂（Pd催化劑用量為原料的30mol%），收率僅為40%，且使用CO，不適合大規(guī)模工業(yè)化應用。
現(xiàn)有技術中，缺乏一種原料易得、催化劑成本低、反應條件溫和、環(huán)保且高收率的5?溴煙酸工業(yè)化制備工藝。因此，開發(fā)一種兼顧經(jīng)濟性、安全性與環(huán)保性的新工藝，成為解決當前技術瓶頸的關鍵。
合成方法[1]
（1）5?溴煙酸乙酯的制備：向500mL四口反應釜中加入200mL乙腈，開啟攪拌，加入煙酸乙酯（30g，0.20mol），攪拌15min至完全溶解；加入頻那醇硼烷 （2.56g，0.02 mol），攪拌10min，升溫至35℃；分三批加入N?溴代丁二酰亞胺（53.5g，0.30mol），維持溫度35~40℃；加料完畢后繼續(xù)攪拌反應1.5h，HPLC檢測煙酸乙酯殘留0.3%，反應結束。反應體系冷卻至20℃，靜置1h，然后過濾除去琥珀酰亞胺固體，濾餅用15mL乙腈洗滌2次，洗滌液并入濾液。將濾液轉移至減壓蒸餾裝置（真空度0.08MPa，溫度40℃），回收乙腈150mL（回收率65%，經(jīng)脫水后可循環(huán)使用），得到淡黃色油狀物，5?溴煙酸乙酯40.0g，收率87.0%。
（2）5?溴煙酸的制備：向500mL四口反應釜中加入上述5?溴煙酸乙酯40.0g（0.17 mol），加入30wt%氫氧化鈉水溶液70mL（體系pH>9），攪拌均勻。隨后升溫至70℃，維持70?75℃攪拌反應2.5h，HPLC檢測5?溴煙酸乙酯殘留0.2%，水解結束。反應體系冷卻至40℃，滴加36wt%鹽酸調節(jié)pH至2.5（滴加時間10min)，繼續(xù)攪拌20min，冷卻至25℃，靜置30min，析出白色固體。過濾，濾餅用50mL純化水洗滌2次，放入真空干燥箱50℃干燥4h，得到5?溴煙酸32.6g，HPLC 純度99.2%，收率95%，總收率82.7%。
應用
黃鳳遠等人以5-溴煙酸(I)為起始原料,經(jīng)SOCl2氯化制備5-溴煙酰氯(II),收率為90%;II與氨水在冰水浴(0～10℃)下反應合成了5-溴-煙酰胺(III),收率為79%;以三氯氧磷為氧化劑,在110℃回流反應,將III氧化制備成目標產(chǎn)物5-溴煙腈(IV),收率為68%。以此方法制備5-溴煙腈(IV)總收率可達到48%，中間產(chǎn)物和目標產(chǎn)物通過傅里葉變換紅外光譜和核磁共振氫譜進行了結構確證[2]。
莫衛(wèi)民等人以煙酸(Ⅰ)為原料,經(jīng)3步反應合成氟硼酸鹽(Ⅵ)。煙酸與SOCl2在50℃回流4 h后,除去SOCl2,170℃溴化12h,水解得5-溴煙酸(Ⅲ),收率為91%;5-溴煙酸于反應釜中,Cu2+為催化劑,與氨水在190℃反應24 h,氨化得5-氨基煙酸(Ⅳ),收率為75%;5-氨基煙酸應用希曼反應,在0℃重氮化,HBF4氟代得氟硼酸鹽(Ⅴ),70℃熱解氟硼酸鹽得氟硼酸鹽(Ⅵ),收率77%，5-氟煙酸結構經(jīng)FTIR、GC-MS證實[3]。
參考文獻
[1] 嘉興佰美濟華醫(yī)藥科技有限公司. 一種5-溴煙酸的制備工藝:CN202511735972.X[P]. 2026-02-24.
[2] 黃鳳遠,張福辰,陳啟凡. 5-溴煙腈的合成及表征[J]. 遼東學院學報（自然科學版）,2010,17(1):5-7. DOI:10.3969/j.issn.1673-4939.2010.01.002.
[3] 莫衛(wèi)民,俞雄飛,孫楠,等. 5-氟煙酸的合成[J]. 精細化工,2003,20(7):443-445. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2003.07.020.