背景及概述

培美曲塞二鈉2.5水合物（CAS：357166-30-4，商品名：力比泰/Alimta），是多靶點抗葉酸抗腫瘤藥的臨床藥用晶型，分子式，分子量516.43，為注射用培美曲塞二鈉的原料藥活性成分。

特性

培美曲塞二鈉2.5水合物白色至淡黃色結晶性粉末，無臭；熔點274–276℃（分解）；易溶于水、DMSO、甲醇，幾乎不溶于乙醇、乙醚；水溶液pH6.6–7.8，中性偏堿穩(wěn)定，強酸/強堿易水解酰胺鍵；對光、熱敏感，需避光、密封、低溫（2–8℃）保存。含吡咯并嘧啶核心、苯乙基連接臂、L-谷氨酸側鏈，進入細胞后經(jīng)葉酰多谷氨酸合成酶轉化為多谷氨酸形式，同時抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶(GARFT)，阻斷嘌呤/嘧啶合成，抑制腫瘤DNA復制與增殖；多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)滯留久、半衰期長，選擇性高、正常組織毒性低。2.5水合物晶型比無水物更穩(wěn)定、流動性好、易純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)與制劑凍干，是臨床唯一藥用晶型。

臨床應用

培美曲塞二鈉2.5水合物聯(lián)合順鉑，一線治療無法手術切除的惡性胸膜間皮瘤，顯著延長生存期。聯(lián)合順鉑/卡鉑，一線用于局部晚期/轉移性非鱗狀非小細胞肺癌[1]；單藥用于鉑類一線化療后未進展患者的維持治療，或二線治療復發(fā)/進展患者；不推薦用于鱗狀細胞癌為主的NSCLC。NCCN指南推薦用于復發(fā)/轉移性宮頸癌、卵巢癌的二線備選治療。

制備工藝

以2-氨基-4-氧代吡咯并[2,3-d]嘧啶為起始物，經(jīng)縮合、烷基化、水解、偶聯(lián)得到培美曲塞游離酸（N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸）。游離酸在水溶液中與氫氧化鈉成二鈉鹽，控制溫度、濕度、結晶速率，定向生成2.5水合物晶型；經(jīng)重結晶、過濾、真空干燥，得到純度≥99.5%的原料藥，符合注射級質量標準。

圖1 培美曲塞二鈉2.5水合物合成反應式

培美曲塞二鈉2.5水合物兼具高水溶性、穩(wěn)定性與抗腫瘤活性，是晚期非小細胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤的基礎化療藥物。

參考文獻

[1]馬樹超.卡鉑聯(lián)合培美曲塞在老年肺腺癌患者中的應用效果分析.[J]中外醫(yī)藥研究.2025-12-10.