背景及概述

IPI-549（又稱Eganelisib、duvastat），是美國Infinity Pharmaceuticals公司研發(fā)的高選擇性PI3Kγ小分子抑制劑，作為免疫腫瘤學(xué)在研藥物，聚焦腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)，為晚期實體瘤治療提供新策略。其CAS號為1693758-51-8，分子式C??H??N?O?，分子量528.56，化學(xué)結(jié)構(gòu)含異喹啉酮母核，具良好口服生物利用度。

特性

IPI-549的核心優(yōu)勢是亞型選擇性極強，對PI3Kγ的生化IC??達16nM，對PI3Kα、β、δ的選擇性超100倍，Kd低至290pM，可精準(zhǔn)靶向PI3Kγ，幾乎不影響正常細胞PI3K信號，降低脫靶毒性與副作用風(fēng)險。PI3Kγ在腫瘤細胞及腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）中高表達，驅(qū)動腫瘤增殖、存活及免疫抑制微環(huán)境形成；IPI-549通過抑制PI3Kγ通路，阻斷腫瘤細胞增殖，同時重塑免疫微環(huán)境、解除腫瘤免疫抑制、增強機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。臨床前研究顯示，IPI-549可強效抑制PI3Kγ介導(dǎo)的中性粒細胞遷移，在小鼠同基因?qū)嶓w瘤模型中，通過調(diào)控免疫抑制微環(huán)境顯著抑制腫瘤生長。PI3Kγ抑制劑IPI-549干預(yù)使小鼠肝臟缺血再灌注損傷加重，其機制與IPI-549抑制枯否細胞中的PI3Kγ影響JNK信號通路的活化，發(fā)揮促炎作用有關(guān)。參考文獻[1]報道，IPI-549是一種特異性的PI3Kγ抑制劑，具有生物利用率高、血漿中半衰期長的特點，可以誘導(dǎo)巨噬細胞向促炎方向分化。

圖1 IPI-549對肝臟 IR 損傷組織病理學(xué)的影響

臨床開發(fā)

臨床開發(fā)方面，IPI-549已完成I期安全性與耐受性試驗，I期b擴展隊列數(shù)據(jù)顯示其安全性可控，在非小細胞肺癌、黑色素瘤等晚期實體瘤患者中觀察到部分緩解與疾病穩(wěn)定的臨床活性信號。當(dāng)前研發(fā)重點為與PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）聯(lián)合用藥，探索協(xié)同抗腫瘤效果，相關(guān)II期研究正在推進，有望突破單藥治療瓶頸。作為新一代免疫調(diào)節(jié)型PI3K抑制劑，IPI-549憑借高選擇性、良好藥代動力學(xué)特性與免疫調(diào)節(jié)機制，成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要候選藥物，為克服腫瘤免疫逃逸、改善晚期患者預(yù)后提供新方向。

參考文獻

[1]Evans CA，Liu T，Lescarbeau A，et al. Discovery of a selective phosphoinositide -3-kinase （PI3K）-gamma inhibitor （IPI-549） as an immuno-oncology clinical candidate[J]. ACS Med Chem Lett，2016，7（9）：862-867.