鹽酸伊立替康三水合物(Irinotecan Hydrochloride Trihydrate)是一種重要的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物，作為喜樹(shù)堿的化學(xué)修飾衍生物，它通過(guò)獨(dú)特的水溶性前藥機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤活性。
結(jié)構(gòu)與特性
鹽酸伊立替康三水合物的化學(xué)名稱(chēng)為(S)-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylic acid 4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl ester hydrochloride trihydrate，分子式為C33H38N4O6·HCl·3H2O，分子量為677.2。其分子結(jié)構(gòu)中喜樹(shù)堿母核保留了喜樹(shù)堿的喹啉并吡喃結(jié)構(gòu)，這是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制活性的基礎(chǔ)；4S-4,11-二乙基結(jié)構(gòu)修飾增強(qiáng)了藥物的水溶性和代謝特性；4-羥基參與與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物的結(jié)合；1,4'-bipiperidine側(cè)鏈顯著提高了水溶性，使藥物可通過(guò)靜脈給藥[1]。
藥理作用機(jī)制
1. 抗腫瘤作用機(jī)制
鹽酸伊立替康三水合物已被批準(zhǔn)用于多種實(shí)體瘤的治療，但其本身幾乎無(wú)抗腫瘤活性，其作用機(jī)制主要通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)[2]。
在肝臟中，鹽酸伊立替康三水合物通過(guò)羧酸酯酶(CES)水解，轉(zhuǎn)化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)，SN-38通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物共價(jià)結(jié)合，阻止DNA斷裂修復(fù)，導(dǎo)致復(fù)制叉移動(dòng)時(shí)形成雙鏈DNA斷裂，作用于S期(DNA復(fù)制期)和G2/M期，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。SN-38隨后在肝臟中主要通過(guò)UGT1A1(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1)催化，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成無(wú)活性的SN-38G，通過(guò)膽汁排泄。
2. 毒性機(jī)制
鹽酸伊立替康三水合物的毒性機(jī)制與其藥理作用密切相關(guān)[3]。SN-38在骨髓中積累，抑制造血干細(xì)胞增殖，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等血液學(xué)毒性；SN-38在腸道中積累，引起腸上皮細(xì)胞DNA斷裂、壞死和凋亡，導(dǎo)致水、電解質(zhì)吸收障礙及液體過(guò)度分泌；伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)積聚，引起多汗、流淚、唾液分泌增加、視物模糊、痙攣性腹痛等癥狀。
參考文獻(xiàn)
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