背景及概述[1]
納洛酮于60年代合成并逐漸用于臨床，近年來(lái)隨著研究深入，內(nèi)源性阿片肽主要是β-內(nèi)啡肽在各疾病的病理生理過(guò)程進(jìn)一步明確。納洛酮作為阿片受體的特異性拮抗劑，能阻斷和逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性阿片肽的毒性作用。近年來(lái)的報(bào)道廣泛應(yīng)用于各種急性中毒、肝性肺性腦病、腦卒中、顱腦和脊髓損傷、休克、新生兒窒息、心肺腦復(fù)蘇、眩暈癥、阿片類藥物急性中毒的解毒及其依賴患者的診斷和治療、麻醉后的催醒等。隨著對(duì)其藥理研究的不斷深入，其應(yīng)用領(lǐng)域也不斷拓展。納洛酮(Naloxone)又名丙烯嗎啡，為羥二氫嗎啡酮衍生物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡類似，是特異的嗎啡受體拮抗劑，對(duì)阿片樣物質(zhì)及內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)、內(nèi)啡肽、腦啡肽有特異性拮抗作用。β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)在內(nèi)源性阿片受體樣物質(zhì)中活性最強(qiáng)，并在痛覺(jué)的感知、鎮(zhèn)痛、垂體激素分泌、心血管活性和呼吸調(diào)節(jié)方面均起著一定的作用。在腦梗死、休克、腦缺氧及應(yīng)激情況下，腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽釋放增加。納洛酮通過(guò)對(duì)內(nèi)啡肽的拮抗而發(fā)揮興奮中樞神經(jīng)、興奮呼吸、抑制中樞迷走神經(jīng)作用，能使血中去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高，使血壓上升。
藥理作用[2]
本品為純粹的阿片受體拮抗藥，本身無(wú)內(nèi)在活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗各類阿片受體，對(duì)μ受體有很強(qiáng)的親和力。鹽酸納洛酮起效迅速，拮抗作用強(qiáng)。鹽酸納洛酮同時(shí)逆轉(zhuǎn)阿片激動(dòng)劑所有作用(包括鎮(zhèn)痛)，另外其還具有拮抗與阿片受體不相關(guān)的回蘇作用?？裳杆倌孓D(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進(jìn)。本品尚有抗休克作用，不產(chǎn)生嗎啡的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
靜注后1～2分鐘即產(chǎn)生效應(yīng)，持續(xù)45分鐘；肌注后5～10分鐘產(chǎn)生效應(yīng)，持續(xù)2.5～3小時(shí)。本品吸收迅速，易通過(guò)血腦屏障，代謝很快，人血漿T1/2為60～90分鐘，主要在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化。
適應(yīng)證[2]
①用于阿片類藥物過(guò)量中毒；②用于阿片類藥物成癮的診斷；③用于嗎啡類復(fù)合麻醉藥術(shù)后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒。
臨床應(yīng)用[1-2]
1. 治療急性酒精中毒
乙醇可激活內(nèi)阿片系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)起抑制作用。納洛酮可阻斷此作用，顯著縮短酒精中毒后病人昏迷時(shí)間。納洛酮對(duì)急性酒精中毒的療效肯定，且起效快，已得到公認(rèn)。
2. 治療腦卒中和急性顱腦損傷
腦梗塞后機(jī)體應(yīng)激性產(chǎn)生大量β-EP，抑制兒茶酚胺和前列腺素對(duì)心血管的調(diào)節(jié)作用，使梗塞周圍缺血區(qū)腦血流進(jìn)一步減少，加重灌注損傷和微循環(huán)障礙。此外，β-內(nèi)啡肽還可對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生直接損害，對(duì)感覺(jué)通路、運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路均有抑制作用。納洛酮拮抗了β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生，大劑量時(shí)直接作用于細(xì)胞，保護(hù)Na+-K+-ATP酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流、自由基釋放及脂質(zhì)過(guò)氧化，從而保護(hù)腦細(xì)胞膜，減輕腦水腫。納洛酮可對(duì)抗中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)，激活腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)，發(fā)揮中樞催醒作用，對(duì)伴有昏迷和呼吸抑制的腦卒中病人，納洛酮尤為適用。納洛酮可消除內(nèi)阿片肽對(duì)心血管功能及呼吸中樞的抑制，改善腦微循環(huán)和血供，維持呼吸。早期使用大劑量納洛酮可明顯降低急性顱腦損傷患者死亡率、促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)。
3. 治療休克
休克時(shí)血液β-內(nèi)啡肽大量釋放，抑制了前列腺素和兒茶酚胺的心血管效應(yīng)，使血管擴(kuò)張而降低血壓，加重休克。納洛酮可阻斷β-內(nèi)啡肽對(duì)心血管系統(tǒng)的抑制作用，興奮交感腎上腺髓質(zhì)，增強(qiáng)兒茶酚胺效應(yīng)，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量，抗凝，降低血黏稠度，抗自由基損傷，提高動(dòng)脈壓及增加組織灌注，預(yù)防代謝性酸中毒，從而有利于糾正休克。
4. 治療鎮(zhèn)靜催眠藥中毒過(guò)量
中毒時(shí)延髓及全身被麻醉，呼吸受抑制甚至衰竭。納洛酮可阻斷內(nèi)阿片肽對(duì)呼吸中樞的抑制作用，促進(jìn)自主呼吸恢復(fù)，提高氧分壓，降低二氧化碳分壓，糾正低氧血癥；抑制白細(xì)胞釋放大量的自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，拮抗炎性介質(zhì)的生成，減輕腦水腫，改善呼吸功能。
5. 治療有機(jī)磷中毒
因體內(nèi)膽堿脂酶活性降低，導(dǎo)致游離的乙酰膽堿大量聚積，使膽堿能神經(jīng)元先興奮后抑制，出現(xiàn)毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)是呼吸衰竭。納洛酮可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使呼吸加快，肺通氣量增加，預(yù)防肺水腫；同時(shí)可興奮心血管系統(tǒng)，使血壓升高；腎血流量增加，濾過(guò)增多，有利毒物排出。
6. 治療新生兒窒息
新生兒窒息可因缺氧而引起腦水腫、顱內(nèi)出血、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者血漿中β-內(nèi)啡肽濃度升高，抑制兒茶酚胺，引起心動(dòng)減緩、血壓下降、呼吸抑制。納洛酮可通過(guò)血腦屏障與腦內(nèi)阿片受體結(jié)合，拮抗β-EP的抑制作用。早期應(yīng)用可縮短窒息時(shí)間，改善呼吸、循環(huán)及腦代謝。
7. 治療急性脊髓損傷
納洛酮可防止血壓下降，增加脊髓血液供應(yīng)，促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能的恢復(fù)，且只有在較大劑量時(shí)才能明顯阻斷脊髓致癱的受體，故應(yīng)大劑量給藥。
8. 其他
納洛酮還報(bào)道被用于治療一氧化碳中毒、肺性腦病、乙型腦炎、精神分裂癥、心肌炎、心肌梗死、重癥胰腺炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血、應(yīng)激性潰瘍、重癥肺炎等，并取得滿意療效。
不良反應(yīng)[2]
①本品不良反應(yīng)少，偶見(jiàn)出現(xiàn)嗜睡、惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、高血壓和煩躁不安；②用于復(fù)合麻醉催醒時(shí)少數(shù)病人有輕微躁動(dòng)，可能因拮抗鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用所致。
注意事項(xiàng)[2]
①應(yīng)用鹽酸納洛酮拮抗大劑量麻醉鎮(zhèn)痛藥后，由于痛覺(jué)恢復(fù)，可產(chǎn)生高度興奮，表現(xiàn)為血壓升高、心率增快、心率失常、甚至肺水腫和心室顫動(dòng)；②由于此藥作用維持時(shí)間短，用藥起作用后，一旦其作用消失，可使患者再度陷入昏睡和呼吸抑制，用藥須注意維持藥效；③心功能不全和高血壓患者慎用。
用法與用量[2]
肌注或靜脈注射。成人常用量一次0.4～0.8mg，兒童酌減，根據(jù)病情需要可重復(fù)給藥。重度酒精中毒0.8～1.2mg，一小時(shí)后重復(fù)給藥0.4～0.8mg。
制劑與規(guī)格[2]
注射劑：1mL∶4mg。
制劑學(xué)研究[3]
由于納洛酮肝臟首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重，口服效果差，其制劑學(xué)研究主要集中在注射劑、滴眼劑、透皮給藥制劑、舌下片及鼻腔給藥制劑等方面。
1. 注射劑
納洛酮注射劑是研究開(kāi)發(fā)最早，也是迄今為止臨床應(yīng)用最為普遍的一種劑型。國(guó)外的納洛酮注射液有2種制劑規(guī)格：0.4mg·mL，成人用；0.02mg·mL，兒童用。pH范圍是3.0-4.5。國(guó)內(nèi)僅有0.4mg·mLpH3.0一4.0。為增加納洛酮注射液的穩(wěn)定性，研制了新的注射液處方：納洛酮的水溶液，內(nèi)含①抗氧劑：如酒石酸、依地酸及其鹽，濃度在0.001%一0.1%之間。②滲透壓調(diào)節(jié)劑：如氯化鈉、山梨醇、甘露醇等。③酸度調(diào)節(jié)劑：如稀鹽酸、酒石酸、依地酸和磷酸，調(diào)溶液pH至3一3.5。該處方可防止納洛酮的氧化和熱壓滅菌后的降解。納洛酮注射劑可用于肌內(nèi)注射、靜脈推注、靜脈滴注、皮下注射等，其特點(diǎn)是起效迅速，生物利用度高。缺點(diǎn)是注射時(shí)產(chǎn)生疼痛，患者順應(yīng)性差。
2. 眼部給藥制劑
最初，注射液滴眼被用于阿片類藥物依賴者的診斷。但由于注射液的pH為3左右，對(duì)眼刺激性較大，易引起眨眼、流淚，從而導(dǎo)致藥液損失較大。用生理氯化鈉溶液或等滲的pH65的磷酸鹽緩沖液溶解納洛酮可減少眼部刺激，但在該條件下的納洛酮溶液不穩(wěn)定，易因水解導(dǎo)致主藥含量下降。研制納洛酮的滴眼劑，該制劑是將0.1%一0.4%的主藥溶于30%一60%的多經(jīng)基醇水溶液中，制成赫度為1-20cPa·S的滴眼液。該多經(jīng)基醇要求每個(gè)分子含3個(gè)以上輕基，可以是單體，如丙三醇、阿拉伯醇或單糖，也可以是聚合物如聚乙烯醇、經(jīng)丙基甲基纖維素等。處方中多經(jīng)基醇的應(yīng)用主要有以下兩方面作用：一是增加藥物的穩(wěn)定性；二是增大藥液勃度，延長(zhǎng)藥液在眼部的停留時(shí)間，從而增加藥物通過(guò)結(jié)膜和角膜的吸收，并可減少藥液的流失。應(yīng)用處方濃度的丙三醇對(duì)眼部刺激性較小，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致對(duì)角膜上皮細(xì)胞的損害。當(dāng)丙三醇的體積分?jǐn)?shù)為50%時(shí)，保留和吸收情況達(dá)到，再增大丙三醇用量，保留和吸收情況無(wú)明顯改觀。當(dāng)丙三醇的體積分?jǐn)?shù)達(dá)到80%以上時(shí)，由于藥液豁度太大，不便使用并導(dǎo)致眼部不適。該滴眼液主要用于阿片類藥物依賴者的診斷。
3. 透皮給藥制劑
納洛酮透皮給藥制劑由基底層、含藥骨架層和被襯層3部分組成，骨架材料為自豁膠，主要用于治療阿片類藥物的過(guò)量和便秘。以大鼠皮膚為模型，研究了水、丙二醇、乙醇及其二元混合物溶劑系統(tǒng)對(duì)納洛酮透皮給藥制劑吸收的影響。他們以同位素法測(cè)定溶液中主藥含量，并采用傅立葉變換一紅外光譜(FT一IR)技術(shù)考察了使用溶劑或吸收促進(jìn)劑后脂質(zhì)雙分子層的生物物理學(xué)變化。發(fā)現(xiàn)：①乙醇可增加乙酞鏈的流動(dòng)性。②水中乙醇及丙二醇體積分?jǐn)?shù)增大(但分別限于66%和50%以內(nèi))，納洛酮透皮速度加快。③當(dāng)丙二醇一乙醇為33：67時(shí)，納洛酮透皮速度達(dá)到。該透皮給藥制劑使用方便，血藥濃度平穩(wěn)，并可避免藥物的肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸代謝。
4. 舌下片
納洛酮舌下片制劑規(guī)格為每片0.4mg，主要用于急性酒精中毒的救治。該制劑采用適合制備口含片的輔料，并加適量赫合劑、潤(rùn)滑劑制得。以該法制得的舌下片體內(nèi)過(guò)程符合一級(jí)吸收二室開(kāi)放模型，吸收速度較快，吸收半衰期為n.0min，分布半衰期為15.4mln，消除半衰期為164.1min，達(dá)峰時(shí)間為27.7min，絕對(duì)生物利用度為86.6%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，與靜脈給藥無(wú)顯著性差異。經(jīng)臨床驗(yàn)證，納洛酮舌下片用于治療急性酒精中毒，療效與納洛酮靜脈注射液相似，但由于前者使用方便，價(jià)格低廉，較適合臨床推廣使用。
5. 鼻腔給藥制劑
納洛酮的鼻腔給藥制劑包括溶液劑、混懸劑、凝膠劑、膏劑及固體粉末等。包括納洛酮在內(nèi)的麻醉阻滯劑、麻醉止痛劑及其相關(guān)化合物的鼻腔給藥方式和這些藥物的溶液劑、混懸劑、凝膠劑、膏劑的鼻腔給藥劑型已申請(qǐng)了專利 ，但未見(jiàn)有相關(guān)產(chǎn)品上市。鼻粉劑的優(yōu)點(diǎn)是可增加藥物的穩(wěn)定性且不需要防腐劑。納洛酮鼻粉劑的制備可將藥物與載體材料混合，然后用親水聚合物包衣或以適當(dāng)方法干燥得固體粉末。如將納洛酮原料藥與葡萄糖或乳糖以2：98混合，混合物以聚乙烯毗咯烷酮包衣，形成可自由流動(dòng)的粉末；亦可將藥物與乳糖或甘露醇以2：98溶于水，然后冷凍干燥或噴霧干燥形成含主藥2%、分散性很好的固體粉末。將粉末裝于特定的噴射裝置中，以HFC-134a或HFC227為推進(jìn)劑，用于鼻腔或頰膜給藥。
制備[1]
步驟1：將蒂巴因10g溶于100ml甲酸中，保溫20℃，攪拌滴加間氯過(guò)氧化苯甲酸33g，保溫5h后，將體系氮?dú)庵脫Q4次，加入0.5g雷尼鎳，氫氣置換4次，待體系穩(wěn)定，保溫30℃，氫化反應(yīng)10h，過(guò)濾，濾餅(濾餅為催化劑)，10ml水洗2次，濾液用30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝8-9，過(guò)濾，濾餅真空烘干，得到化合物2，8.12g；
步驟2：將上一步驟所得化合物8.12g加入反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐82ml，升溫至70℃，反應(yīng)1h后，將體系真空濃縮至干，得到化合物3，8.91g；
步驟3：將上一步驟所得化合物8.91g投入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲苯90ml，加氯甲酸-1-氯乙酯14.7g，加入碳酸氫鉀0.9g，加畢升溫至75℃回流反應(yīng)25h，減壓濃縮至體系全干，加入10％鹽酸90ml，加熱回流30h，反應(yīng)畢，降溫至室溫，后續(xù)處理得到化合物4，7.62g；
步驟4：將上一步驟所得化合物7.62g加入反應(yīng)瓶中，加入乙醇154ml，加入碳酸鈉1.5g，加入氯丙烯5.4g，升溫至80℃回流3h，反應(yīng)畢，降溫過(guò)濾，將濾液濃縮得到化合物5，即3-甲基納洛酮8.51g；
步驟5：將上一步驟所得化合物8.51g加入反應(yīng)瓶中，加入甲苯400ml，恒溫至10℃，攪拌下滴加三溴化硼24.7g，滴畢攪拌3h，反應(yīng)畢，將體系使用400g水水解，分液，甲苯相棄，水相用30％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH＝9，過(guò)濾，濾餅烘干得到化合物6納洛酮4.56g；
主要參考資料
[1] 納洛酮作用機(jī)制及臨床應(yīng)用探討
[2] 口腔臨床藥物手冊(cè)
[3] 納洛酮的研究進(jìn)展
[4] CN201410419386.X鹽酸納洛酮的合成方法