背景^[1][2]

2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氫-[2，6]二氮雜萘可用作醫(yī)藥合成中間體和有機合成中間體，主要用于實驗室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中。

制備^[1]

2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氫-[2，6]二氮雜萘制備如下：

步驟1：N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物：

向圓底燒瓶中加入3-甲基吡啶-N-氧化物（50.00g，458mmol）和無水二氯甲烷（90mL）。向其中加入碘乙烷（715.57g，4587mmol）并在室溫下攪拌過夜。反應完成（TLC）后，將形成的白色固體過濾并用乙酸乙酯（2×50mL）洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物（102g，86％）。

第2步：3-甲基吡啶-4-甲腈：

向圓底燒瓶中加入N-乙氧基-3-甲基吡啶碘化物（74.00g，536mmol），碳酸鉀（148.00g，1072mmol）和水（350mL）。在30分鐘內(nèi)向其中緩慢加入氰化鈉（49.9g，1018mmol）的水（200mL）溶液。將所得反應混合物加熱至50℃，保持2小時。在反應完成（TLC）后，將反應混合物用乙酸乙酯（3×500mL）萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到28.5g產(chǎn)物（2-和4-異構(gòu)體的混合物），將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。[M+H]+=119。

第3步：3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈：

向圓底燒瓶中加入3-甲基吡啶-4-甲腈（52g，440mmol），無水N，N-二甲甲酰胺（100mL），N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（；314g，在惰性氣氛下，將2644mmol）和吡咯烷（31g，440mmol）在130℃下加熱16小時。在反應完成（TLC）后，將反應用冰冷的水（300mL）處理，然后用乙酸乙酯（3×500mL）萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得到72g所需產(chǎn)物（2-和4-異構(gòu)體的混合物），其不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。MS：174[M+H]+=174。

第4步：2，6-Νaphthyridin-1-醇：

向圓底燒瓶中加入3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）吡啶-4-甲腈（40.00g，231mmol）和乙醇（100mL）和48％aq。加入HBr（277g），將所得反應混合物回流16小時。反應完成（TLC）后，除去溶劑，過濾殘余物，用冷乙醇洗滌，得到所需產(chǎn)物（40％）。

第5步：6-芐基-5，6，7，8-四氫-2，6-二氮雜萘-1-醇：

向圓底燒瓶中加入2，6-二氮雜萘-1-醇（17g，116mmol），乙醇-水（1：2，200mL）和芐基溴（99.52g，582mmol）和鉀。加入碳酸鹽（8.5g，61mmol）。然后將所得反應混合物回流3小時。反應完成后（TLC），將反應混合物冷卻至0℃，分批加入硼氫化鈉（17.6g，465mmol），并在室溫下攪拌16小時。完成后，用6NHCl淬滅反應。過濾得到的固體，濾液用10％NaOH溶液堿化，得到固體。將由此獲得的固體用乙酸乙酯和石油醚研磨，得到9g所需產(chǎn)物。（32％收益率）。

第6步：2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氫-[2，6]二氮雜萘

在圓底燒瓶中加入6-芐基-5，6，7，8-四氫-2，6-萘啶-1-醇（7克，29毫摩爾）和磷酰氯{LeonidChemicals，India；加入80mL）并加熱至回流16個小時通過TLC監(jiān)測反應進程。反應完成后，蒸餾POCl3并用冰冷的水淬滅殘余物，然后用二氯甲烷（3×100mL）萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物（甲醇/二氯甲烷，5：95），得到所需產(chǎn)物2-苯甲基-5-氯-1，2，3，4-四氫-[2，6]二氮雜萘（收率80％）。

主要參考資料

[1] (WO2009011904) COMPOUNDS USEFUL AS FAAH MODULATORS AND USES THEREOF