【背景及概述】[1][2][3]
隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變以及人均壽命的延長，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為現(xiàn)代社會威脅人類健康的最常見的疾病之一。骨質(zhì)疏松癥是指由于生理和病理等原因造成的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化破壞，致使骨骼的強(qiáng)度降低和骨折的危險性增加為特征的一種全身性骨骼疾病。目前，臨床上常用的藥物有促進(jìn)骨礦化劑（如鈣劑、維生素D）、骨吸收抑制劑（如二膦酸鹽、雌激素類和降鈣素等）、骨形成刺激劑（如甲狀旁腺激素、氟制劑等）以及某些中成藥。
地諾單抗（denosumab，又稱AMG-162，商品名Prolia）是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB 受體活化因子配體（RANK），抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。2010 年5 月28 日，歐盟委員會批準(zhǔn)地諾單抗用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和前列腺癌患者激素抑制相關(guān)骨丟失的治療，還用于目前其他治療方法無效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的風(fēng)險。地諾單抗首次在歐盟27 個成員國以及挪威、冰島、列支敦士登獲得批準(zhǔn)。同年6 月，地諾單抗獲得FDA 批準(zhǔn)上市。此外，地諾單抗是一種針對RANK配體作用靶的藥物，與臨床已成熟應(yīng)用的雙膦酸鹽類藥物相比，地諾單抗具有顯著延長骨損害相關(guān)事件發(fā)生時間的優(yōu)勢；臨床可皮下給藥，使用便捷，而且臨床數(shù)據(jù)顯示該藥物無須監(jiān)測腎功能，而使用雙膦酸鹽類藥物須依據(jù)患者腎功能監(jiān)測情況確定給藥速度；但地諾單抗目前價格比較昂貴，其遠(yuǎn)期療效及成本效益的權(quán)衡還有待進(jìn)一步證實(shí)；期待特異性靶向RANK配體抑制類藥物地諾單抗在治療實(shí)體瘤方面，能獲得更有價值的研究結(jié)果，為腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者帶來新的希望。
【化學(xué)信息】[1]
地諾單抗是一種人源化IgG2單克隆抗體，通過遺傳工程由哺乳動物細(xì)胞中產(chǎn)生，分子式為C6404 H9908 N1724 O2004 S50，相對分子質(zhì)量約為147 000：
【藥理作用及作用機(jī)制】 [1]
地諾單抗是首個獲批的特異性靶向RANK 配體的單克隆抗體。RANK 配體是破骨細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)、功能和存活所必需的一種跨膜或可溶性的蛋白。人類RANKL 的mRNA 主要在骨骼、骨髓以及淋巴組織中，在骨骼中的主要作用為刺激破骨細(xì)胞的分化和活性，抑制破骨細(xì)胞的凋亡。破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的再吸收，破骨細(xì)胞前體在分化為成熟破骨細(xì)胞的過程中必須有低水平巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL 的存在。地諾單抗與RANKL 有很高的親和力，阻止RANK 配體活化破骨細(xì)胞表面的RANK，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨重建，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率。地諾單抗對骨重建的作用可通過測定一些骨更新標(biāo)記物來評估，如骨吸收的標(biāo)記物N-端肽、骨形成標(biāo)記物骨特異性堿性磷酸酶等。一項(xiàng)在健康絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的I期臨床研究顯示，給藥后d 2 即可觀察到晨尿中NTX 水平呈劑量依賴性下降，這種下降可持續(xù)6 個月，降幅與基線相比可達(dá)84%。這種效應(yīng)為可逆性的，當(dāng)血清地諾單抗水平消失，可見NTX水平重新上升，這反映其對骨重建作用的可逆性。隨著繼續(xù)治療，這些效應(yīng)將持續(xù)一個新的周期
【藥代動力學(xué)】[1]
一項(xiàng)研究顯示，健康志愿者禁食至少12 h 后，單次皮下注射地諾單抗60 mg，平均血藥濃度Cmax為6.75 ± 1.89μg/mL，中位達(dá)峰時間Tmax為10 d（范圍3～21 d），平均消除半衰期 t1 /2為25.4 ± 8.5 d，16 周時平均藥-時曲線下面積 AUC為 316 ± 101μg/d/mL。地諾單抗血漿濃度可維持4～5 個月。此外，每6 個月1 次多次皮下注射地諾單抗60 mg后，在體內(nèi)無蓄積，且藥代動力學(xué)參數(shù)不隨時間發(fā)生變化。地諾單抗的藥代動力學(xué)參數(shù)不受性別和年齡的影響。與其他人源性單克隆抗體相似，地諾單抗的藥物代謝動力學(xué)特征也與劑量呈非線性相關(guān)。單次給予健康絕經(jīng)婦女皮下注射地諾單抗0.01～3.0 mg/kg，可以觀察到其代謝呈3個時相： ① 一個延長的吸收過程，Cmax出現(xiàn)在給藥后5～21 d，且濃度隨劑量的增加而升高。② 藥物消除半衰期長達(dá)32 d。③ 血藥濃度降至1 000 ng/mL以下后有一個快速清除末期。地諾單抗的生物利用度、在體內(nèi)的分布和消除過程目前尚不明確。
【不良反應(yīng)】[1]
一項(xiàng)納入7 808 例患者為期3 年的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)評價了地諾單抗的安全性。治療組和安慰劑組所有原因的死亡率分別為1.8%和2.3%； 治療組和安慰劑組非致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為25.0% 和24.2%； 治療組和安慰劑組中分別有2. 4%和2.1% 患者因不良事件而退出試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)中報道的最常見不良反應(yīng)是背痛發(fā)生率為34.7%、四肢疼痛11.7%、肌肉骨骼疼痛7. 6%、高膽固醇血癥7.2%和膀胱炎5.9%，最常見導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)是乳腺癌、背痛和便秘。其他常見的不良反應(yīng)還包括：貧血3.3%、心絞痛2. 6%、心房顫動2.0%、眩暈5.0%、腹痛3.3%、脹氣2.2%、胃食管返流病2.1%、周圍性水腫4. 9%、虛弱2.3%、上呼吸道感染4.9%、肺炎3.9%、咽炎2.3%、帶狀皰疹2.0%、脊柱骨關(guān)節(jié)炎2.1%、坐骨神經(jīng)痛4.6%、失眠3.2%、皮疹2.5%、瘙癢2.2%。
另一項(xiàng)為期4 年的隨機(jī)、安慰劑對照II期臨床試驗(yàn)也評估了地諾單抗的安全性。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，治療組的總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑、阿倫膦酸鈉組均無顯著性差異。但該項(xiàng)試驗(yàn)報道，治療組中嚴(yán)重的需住院治療的感染發(fā)生率為3.2%，而安慰劑組和阿倫膦酸鈉組均無發(fā)生。
在另兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，下頜骨壞死的發(fā)生率為1.1%～2.0%，可能與這兩項(xiàng)試驗(yàn)中地諾單抗的用量較大有關(guān)。其他需引起注意的不良反應(yīng)還包括低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡等。此外，地諾單抗是人源性單克隆抗體，長期使用可能會產(chǎn)生免疫原性。
【注意事項(xiàng)】[1]
地諾單抗開始治療前必須先糾正低鈣血癥。對于有易發(fā)生低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡傾向患者（例如有甲狀旁腺功能減退癥史、甲狀腺手術(shù)史、甲狀旁腺手術(shù)史、營養(yǎng)不良、小腸切除、嚴(yán)重腎功能不全者），臨床需密切監(jiān)測其肌酐及礦物質(zhì)水平，并指導(dǎo)該類患者關(guān)注低鈣血癥的癥狀和補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D。同時服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險可能會增加，醫(yī)師在給該類患者處方地諾單抗前需充分考慮效益-風(fēng)險比。對于使用地諾單抗發(fā)生嚴(yán)重感染者，醫(yī)師應(yīng)評估繼續(xù)地諾單抗治療的需要。下頜骨壞死通常伴隨著拔牙和延遲愈合的局部感染發(fā)生。在開始地諾單抗治療前應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的口腔檢查，治療開始后需保持良好的口腔衛(wèi)生?；颊呷绨l(fā)生下頜骨壞死，針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時應(yīng)考慮停藥。
【藥物相互作用】[1]
目前尚無地諾單抗藥物-藥物相互作用的報道。
【主要參考資料】
[1] 鐘旭麗, 封宇飛, 張君莉. 新型骨吸收抑制劑地諾單抗的藥理與臨床研究[J]. 中國新藥雜志, 2011, 20(5): 389-392.
[2] 史宇霞, 曾敏. 地諾單抗治療實(shí)體腫瘤相關(guān)研究進(jìn)展[J]. 人民軍醫(yī), 2015, 58(1): 100-101.
[3] 錢軍. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的新策略: 地諾單抗[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2013, 32(11): 855-858.