背景及概述^[1-2]

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變以及人均壽命的延長，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為現(xiàn)代社會威脅人類健康的最常見的疾病之一。骨質(zhì)疏松癥是指由于生理(年齡、絕經(jīng))和病理(運(yùn)動損傷、炎癥、藥物不良反應(yīng)、代謝和內(nèi)分泌疾病)等原因造成的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化破壞，致使骨骼的強(qiáng)度降低和骨折的危險(xiǎn)性增加為特征的一種全身性骨骼疾病。目前，臨床上常用的藥物有促進(jìn)骨礦化劑(如鈣劑、維生素D)、骨吸收抑制劑(如二膦酸鹽、雌激素類和降鈣素等)、骨形成刺激劑(如甲狀旁腺激素、氟制劑等)以及某些中成藥。地諾單抗(denosumab，又稱AMG-162，商品名Prolia)是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體(receptorctivatorofNF-κBligand，RANKL)，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。2010年5月28日，歐盟委員會批準(zhǔn)本品用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和前列腺癌患者激素抑制相關(guān)骨丟失的治療，還用于目前其他治療方法無效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。本品首次在歐盟27個(gè)成員國以及挪威、冰島、列支敦士登獲得批準(zhǔn)。同年6月，本品獲得FDA批準(zhǔn)上市。

性狀^[1]

地諾單抗是一種人源化IgG2單克隆抗體，通過遺傳工程由哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞中產(chǎn)生，分子式為C6404H9908N1724O2004S50，相對分子質(zhì)量約為147000。

藥理作用^[1]

地諾單抗是首個(gè)獲批的特異性靶向RANK配體的單克隆抗體。RANK配體是破骨細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)、功能和存活所必需的一種跨膜或可溶性的蛋白。人類RANKL的mRNA主要在骨骼、骨髓以及淋巴組織中，在骨骼中的主要作用為刺激破骨細(xì)胞的分化和活性，抑制破骨細(xì)胞的凋亡。破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的再吸收，破骨細(xì)胞前體在分化為成熟破骨細(xì)胞的過程中必須有低水平巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL的存在。本品與RANKL有很高的親和力，阻止RANK配體活化破骨細(xì)胞表面的RANK，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強(qiáng)度，促進(jìn)骨重建，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率。本品對骨重建的作用可通過測定一些骨更新標(biāo)記物(BTMs)來評估，如骨吸收的標(biāo)記物N-端肽(N-telopeptide，NTX)、骨形成標(biāo)記物骨特異性堿性磷酸酶(bone-specificalkalinephosphatase，BSAP)等。一項(xiàng)在健康絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究示，給藥后d2即可觀察到晨尿中NTX水平呈劑量依賴性下降，這種下降可持續(xù)6個(gè)月，降幅與基線相比可達(dá)84%。這種效應(yīng)為可逆性的，當(dāng)血清地諾單抗水平消失，可見NTX水平重新上升，這反映其對骨重建作用的可逆性。隨著繼續(xù)治療，這些效應(yīng)將持續(xù)一個(gè)新的周期。

藥代動力學(xué)^[1]

一項(xiàng)研究顯示，健康志愿者(n=73，年齡18～64歲)禁食至少12h后，單次皮下注射本品60mg，平均血藥濃度(Cmax)為(6.75±1.89)μg·mL－1，中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為10d(范圍：3～21d)，平均消除半衰期(t1/2為(25.4±8.5)d，16周時(shí)平均藥-時(shí)曲線下面積(AUC)為(316±101)μg·d·mL－1。本品血漿濃度可維持4～5個(gè)月。此外，每6個(gè)月1次多次皮下注射本品60mg后，在體內(nèi)無蓄積，且藥代力學(xué)參數(shù)不隨時(shí)間發(fā)生變化。本品的藥代動力學(xué)參數(shù)不受性別和年齡的影響。與其他人源性單克隆抗體相似，本品的藥物代謝動力學(xué)特征也與劑量呈非線性相關(guān)。單次給予健康絕經(jīng)婦女皮下注射本品(0.01～3.0mg·kg－1)，可以觀察到其代謝呈3個(gè)時(shí)相：①一個(gè)延長的吸收過程，Cmax出現(xiàn)在給藥后5～21d，且濃度隨劑量的增加而升高。②藥物消除半衰期長達(dá)32d。③血藥濃度降至1000ng·mL－1以下后有一個(gè)快速清除末期。本品的生物利用度、在體內(nèi)的分布和消除過程目前尚不明確。

臨床評價(jià)^[1]

FDA批準(zhǔn)本品用于絕經(jīng)后有高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥婦女，有助于降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率。本品還用于目前其他治療方法無效或不能耐受的患者，以降低患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性。患者隨機(jī)分為7個(gè)本品治療組［每組41～54例受試者，分別皮下注射本品6，14，30mg(均為每3個(gè)月1次)、14，60，100或210mg(均為每6個(gè)月1次)］，陽性對照組(口服阿倫膦酸鈉70mg，每周1次)以及安慰劑組。主要評價(jià)指標(biāo)為治療后患者脊椎骨骨礦物質(zhì)密度(bonemineraldensity，BMD)與基線水平的變化情況。結(jié)果顯示，12個(gè)月后與基線水平相比治療組患者的脊椎骨BMD增加了3.0%～6.7%，對照組增加了4.6%，而安慰劑組則下降了0.8%。24個(gè)月后治療組患者的脊椎骨BMD增加了4.13%～8.89%，而安慰劑組下降了1.18%。治療組髖骨、橈骨遠(yuǎn)側(cè)1/3段的BMD與安慰劑相比也可見顯著性增加。在此期間，不同小組間患者的耐受性、BTM水平和不良反應(yīng)發(fā)生率之間無顯著性差異。在7個(gè)治療組中，60mg(每6個(gè)月1次)組在安全性和有效性方面有一個(gè)比較理想的平衡點(diǎn)，以后繼續(xù)按此劑量進(jìn)行Ⅲ期臨床。一項(xiàng)為期3年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)FREEDOM評價(jià)了本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性?；颊弑浑S機(jī)分組：治療組(本品60mg皮下注射，每6個(gè)月1次，n=3902)或安慰劑(n=3906)。主要評價(jià)指標(biāo)為3年期間新發(fā)脊椎骨折的發(fā)生率，次要指標(biāo)包括觀察期間髖部骨折和非脊椎骨折的發(fā)生率和首次骨折發(fā)生的時(shí)間。受試者年齡在60～90歲之間，平均年齡72.3歲，脊椎或總髖部T-score基礎(chǔ)值為－4.0～－2.5之間(平均值為－2.8)，約23%的受試者進(jìn)入本試驗(yàn)前有過至少1次骨折史。所有患者同時(shí)每天補(bǔ)充元素鈣1000mg和維生素D400～800IU。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組的新發(fā)脊椎骨折發(fā)生率降低了68%(治療組為2.3%，安慰劑組為7.2%，P＜0.0001)，髖部骨折發(fā)生率相對降低了40%(治療組為0.7%，安慰劑組為1.2%，P=0.036)，非脊椎骨折的發(fā)生率相對降低了20%(治療組為6.5%，安慰劑組為8.0%，P=0.011)。

另一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)DEFEND評價(jià)本品在預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥發(fā)生方面的作用。受試者平均年齡59.4歲，脊椎骨T-scores在－1.0～－2.5之間(平均值為－1.61)，隨機(jī)分為治療組(本品60mg皮下注射，每6個(gè)月1次，n=166)或安慰劑組(n=166)，所有患者每天均補(bǔ)充元素鈣1000mg，并且通過受試者血漿25-羥基維生素D的水平?jīng)Q定是否需要補(bǔ)充維生素D。主要評價(jià)指標(biāo)為經(jīng)雙能量X射線吸收測定術(shù)(DualEnergyX-rayAbsorptionmetry，DXA)測定的脊椎骨BMD較基線水平的變化情況。結(jié)果顯示，24個(gè)月后，與安慰劑相比，本品顯著增加了脊椎骨的BMD值(治療組增加了6.5%，而安慰劑組則減少了0.6%)。此外治療組的髖骨、橈骨遠(yuǎn)端等所有受檢測部位的BMD值均顯著增加。同時(shí)，骨吸收和形成的標(biāo)志物則有顯著性降低。觀察期間治療組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似。

安全性評價(jià)^[1]

一項(xiàng)納入7808例患者為期3年的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)評價(jià)了本品的安全性。治療組和安慰劑組所有原因的死亡率分別為1.8%(n=70)和2.3%(n=90)；治療組和安慰劑組非致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為25.0%和24.2%；治療組和安慰劑組中分別有2.4%和2.1%患者因不良事件而退出試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)中報(bào)道的最常見不良反應(yīng)是背痛(發(fā)生率為34.7%)、四肢疼痛(11.7%)、肌肉骨骼疼痛(7.6%)、高膽固醇血癥(7.2%)和膀胱炎(5.9%)，最常見導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)是乳腺癌、背痛和便秘。其他常見的不良反應(yīng)還包括：貧血(3.3%)、心絞痛(2.6%)、心房顫動(2.0%)、眩暈(5.0%)、腹痛(3.3%)、脹氣(2.2%)、胃食管返流病(2.1%)、周圍性水腫(4.9%)、虛弱(2.3%)、上呼吸道感染(4.9%)、肺炎(3.9%)、咽炎(2.3%)、帶狀皰疹(2.0%)、脊柱骨關(guān)節(jié)炎(2.1%)、坐骨神經(jīng)痛(4.6%)、失眠(3.2%)、皮疹(2.5%)、瘙癢(2.2%)。

另一項(xiàng)為期4年的隨機(jī)、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)也評估了本品的安全性。在該項(xiàng)試驗(yàn)中，治療組的總不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑、阿倫膦酸鈉組均無顯著性差異。但該項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道，治療組中嚴(yán)重的需住院治療的感染發(fā)生率為3.2%，而安慰劑組和阿倫膦酸鈉組均無發(fā)生。在另兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，下頜骨壞死的發(fā)生率為1.1%～2.0%，可能與這兩項(xiàng)試驗(yàn)中地諾單抗的用量較大有關(guān)(120mg，每月1次)。其他需引起注意的不良反應(yīng)還包括低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡等。此外，本品是人源性單克隆抗體，長期使用可能會產(chǎn)生免疫原性。

藥物相互作用^[1]

目前尚無本品藥物-藥物相互作用的報(bào)道。

注意事項(xiàng)^[1]

本品開始治療前必須先糾正低鈣血癥。對于有易發(fā)生低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡傾向患者(例如有甲狀旁腺功能減退癥史、甲狀腺手術(shù)史、甲狀旁腺手術(shù)史、營養(yǎng)不良、小腸切除、嚴(yán)重腎功能不全者)，臨床需密切監(jiān)測其肌酐及礦物質(zhì)水平(例如磷和鎂)，并指導(dǎo)該類患者關(guān)注低鈣血癥的癥狀和補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D。同時(shí)服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)可能會增加，醫(yī)師在給該類患者處方地諾單抗前需充分考慮益-風(fēng)險(xiǎn)比。對于使用本品發(fā)生嚴(yán)重感染者，醫(yī)師應(yīng)評估繼續(xù)本品治療的需要。下頜骨壞死(可自發(fā)性發(fā)生)通常伴隨著拔牙和延遲愈合的局部感染發(fā)生。在開始本品治療前應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的口腔檢查，治療開始后需保持良好的口腔衛(wèi)生?；颊呷绨l(fā)生下頜骨壞死，針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時(shí)應(yīng)考慮停藥。

主要參考資料

[1] 新型骨吸收抑制劑地諾單抗的藥理與臨床研究

[2] 腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的新策略：地諾單抗