【背景及概述】[1][2]
我國(guó)因各種疾病引起的死亡中，呼吸系統(tǒng)疾病引起的死亡占首位，且人數(shù)還在逐年上升中。在城市化建設(shè)過(guò)程中，環(huán)境日漸惡化，除工業(yè)污染外，機(jī)動(dòng)車等排放的有害氣體嚴(yán)重威脅著我們的呼吸道健康，甚至有可能誘發(fā)其他潛存性疾病的發(fā)作和發(fā)展，如肺炎、慢性咽炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫與空洞型肺結(jié)核等。此時(shí)除針對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)癥下藥治療外，還需適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)咳祛痰藥，以緩解咳嗽。目前應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥只是緩解癥狀，根本的是要針對(duì)咳嗽的病因治療。大多數(shù)的咳嗽是由炎癥介質(zhì)如氣管炎、哮喘、肺炎和肺腫瘤等病癥時(shí)過(guò)量釋放的介質(zhì)所引起；故還需針對(duì) 病情使用祛痰藥。
羧甲司坦，即羧甲基半胱氨酸，為一種含有兩個(gè)羧基和一個(gè)氨基的多元酸化合物，羧甲司坦是痰液稀釋藥，口服后使氣管、支氣管內(nèi)腺體分泌增加，痰液變稀，從而使痰液易于咳出，口服起效快，服用后4小時(shí)可見(jiàn)明顯療效。羧甲司坦的生產(chǎn)工藝較多，可使用不同的起始原料通過(guò)不同的工藝路線來(lái)制得最終產(chǎn)品，但最直接的合成反應(yīng)是以半胱氨酸鹽酸鹽和氯乙酸為原料在弱堿性條件下進(jìn)行羧合反應(yīng)，現(xiàn)有常用的工藝是將半胱氨酸鹽酸鹽和氯乙酸分別用堿中和成中性至弱堿性溶液后，再將二者在弱堿性條件下進(jìn)行羧合反應(yīng)，需要配置中和反應(yīng)和羧合反應(yīng)兩步工藝設(shè)備，并且，半胱氨酸鹽酸鹽被中和成中性至弱堿性溶液后，易氧化生成胱氨酸，因此需要在低溫和通氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行中和反應(yīng)，另外，現(xiàn)行常用的工藝需要進(jìn)行兩次結(jié)晶純化才能制造出合格的產(chǎn)品，綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)存在工藝復(fù)雜、配置設(shè)備多、反應(yīng)條件苛刻、不易操作、產(chǎn)率偏低等不足。需要研發(fā)新的生產(chǎn)方法。
【適應(yīng)癥】[3]
羧甲司坦為黏液調(diào)節(jié)劑，主要在細(xì)胞水平影響支氣管腺體的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白分泌增加，而高黏度的巖藻黏蛋白產(chǎn)生減少，因而使痰液的黏滯性降低，易于咯出。用于慢性支氣管炎、支氣管哮喘等疾病引起的痰液黏稠、咳痰困難和痰阻氣管等。
【規(guī)格】[3]
口服液：0.2 g/10 ml，0.5 g/10 ml。糖漿劑：200 mg/10 ml。片劑：0.25 g
【用法用量】[3]
口服：每次0.5 g，每日3次。兒童每日30 mg/kg，分次服。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
羧甲司坦為呼吸道粘痰溶解劑。作用與溴己新相似，作用機(jī)理是使痰液中的粘蛋白二硫鍵裂解，從而使痰粘度下降，并能增加痰中的粘液纖維，潤(rùn)滑支氣管內(nèi)壁，使低粘度的唾液粘蛋白分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白產(chǎn)生減少，因而使痰液的粘稠性降低而易于咳出。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[3]
羧甲司坦口服起效快，服后4小時(shí)可見(jiàn)明顯療效。
【不良反應(yīng)】[2]
偶有輕度頭暈、惡心、胃部不適、腹瀉、胃腸道出血、皮疹等不良反應(yīng)。
【注意事項(xiàng)】
1. 詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)潰瘍病史，服藥期間嚴(yán)密觀察大便有無(wú)黑便，出血傾向的胃和十二指腸潰瘍患者慎用，此藥應(yīng)密閉放置陰涼干燥處保存。
2. 心、肝功能不全和有消化道潰瘍者慎用，孕婦不宜應(yīng)用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
孕婦、哺乳期婦女慎用。
【兒童用藥】[3]
2歲以下兒童安全性尚未確定。
【老年用藥】[3]
尚未確定。
【藥物相互作用】[3]
1.?應(yīng)避免同時(shí)服用強(qiáng)鎮(zhèn)咳藥，以免痰液堵塞氣道。
2. 如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。
【合成】[4]
將62g氯乙酸加入250ml蒸餾水中攪拌溶解，用20%NaOH 溶液調(diào)pH6～7,得溶液(I)，備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100gL-半胱氨酸和260ml蒸餾水加入1L反應(yīng)瓶中攪拌溶解。降溫至0～5℃，用20 %NaOH 溶液調(diào)pH9～10，得溶液(II)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下將(I)滴入(II)中，控溫0～5℃，滴畢，用20 %NaOH 溶液調(diào)pH8.5 ，然后升溫，55～60℃保溫反應(yīng)1h，再降至室溫，用濃HCl 調(diào)pH5.5，過(guò)濾，將濾出液降溫至10 ℃以下，用濃HCl 調(diào)pH 2.5～3.0冷藏過(guò)夜，次日抽濾，70～80℃烘干，得粗品。
精制：將粗品加入到1L 反應(yīng)瓶中，加2N HCl 500ml，攪拌加熱至85 ℃，加活性炭2g 脫色30min 后抽濾。將濾液加入反應(yīng)瓶中用20 %NaOH 溶液調(diào)pH2.8，冷藏過(guò)夜，次日抽濾，用蒸餾水洗三次，抽干，干燥得產(chǎn)品92g，收率90.2 %，含量為99.9 %。
【主要參考資料】
[1] 操鋮；高煜.一種羧甲司坦口服溶液及其制備方法. CN201711216986.6，申請(qǐng)日 2017-11-28
[2] 江兵；鄧強(qiáng)；胡燕；陳光喜；程霞. 一種羧甲司坦的合成方法. CN201510983800.4，申請(qǐng)日2015-12-24
[3] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)
[4] 楊曉云; 楊志. 羧甲司坦合成工藝改進(jìn). 齊魯藥事, 2004, 23.3: 43-44.