背景及概述^[1]

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸是制備鹽酸阿考替胺的醫(yī)藥中間體，可由2,4,5-三羥基苯甲酸為原料，通過兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成

在反應(yīng)瓶中加入2,4,5-三羥基苯甲酸(51.1g，0.3mol)、氫氧化鈉(40g)和乙醇1000mL，攪拌半小時，室溫下緩慢滴加62.3mL碘甲烷(1mol)，滴加完畢后，加熱至50℃攪拌反應(yīng)5小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成，反應(yīng)液自然冷卻，減壓蒸除溶劑，加2000mL水，用3×1500mL乙酸乙酯萃取，合并有機層，用3×2000mL水洗滌至水層無色，用無水MgSO干燥，過濾，減壓濃縮，得60.7g2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，HPLC純度為99.4％，收率94.8％。

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸的合成

向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉20.0g(0.5mol)和水200mL，攪拌至澄清，然后將采用實施例1方法所制備的2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.25mol)懸浮到堿溶液中，維持溫度在50℃，攪拌約2.0h。TLC顯示反應(yīng)完全后，控制溫度10℃以下，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5，攪拌、過濾、干燥，得2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸47.0g，摩爾收率94.3％，HPLC純度99.5％。

應(yīng)用^[2]

2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸制備鹽酸阿考替胺的方法如下：

一種鹽酸阿考替胺制備方法，其特征是包括以下步驟：

（1）將2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸（式I化合物）與SOCl2反應(yīng)得到中間體 2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(式II化合物)；

（2）將式II化合物與2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反應(yīng)得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯(式III化合物)；

（3）將式III化合物與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)制得阿考替胺；

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201610696259.3 一種鹽酸阿考替胺的制備方法