背景及概述^[1][2]

含氮雜環(huán)高哌嗪又名1,4-二氮環(huán)庚烷，是藥物合成的重要中間體，所含的雙氮原子能夠與許多有機化合物反應。高哌嗪可用于合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。據(jù)Armiger H等人報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler等對藥物活性與結構的相關性研究表明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

應用^[1]

高哌嗪及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體和精細化工原料，應用范圍廣泛。

1、高哌嗪作為醫(yī)藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝?；钠S胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對治療心血管疾病、間質性漿細胞肺炎特別是對AIDS患者的間質性漿細胞肺炎、哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現(xiàn)出良好的療效。

如1-(5-異喹啉磺?；?高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據(jù)ARMIGER H等人的報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler等對藥物活性與結構的相關性研究表明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

制備 ^[2]

現(xiàn)有高哌嗪的制備方法，主要有以下幾條路線：

1．用N-(2-氰乙基)乙二胺為原料（J. Org. Chem. 26, 1961, 131-134） ，以Girdler G-49A為催化劑，在氫氣加壓下，加氫環(huán)合反應生成高哌嗪，反應時間1.5小時，高哌嗪收率32.4%。

該工藝的優(yōu)點是反應路線短，但是由于壓力高，介質為易爆氣體，比較危險，操作不易控制，產(chǎn)率比較低。

2．以N-（β-羥基）-1,3-丙二胺為原料，在高溫高壓反應釜中進行，催化劑為Cu-Cr-Ba-Al2O3，原料轉化率93.2%，高哌嗪收率90%。

該反應副產(chǎn)物少，高哌嗪收率高，但是反應條件苛刻，催化劑不易制備，采用該工藝的日本專利較多。我國天津大學化工學院開發(fā)了該工藝，高哌嗪的環(huán)合作用的選擇性接近95%，高哌嗪最終收率90%以上。

3.以易得的乙二胺為原料，經(jīng)磺?；?，環(huán)化，脫磺酰化3步反應合成高哌嗪，總收率可達78%。

該合成方法中，步在氫氧化鈉水溶液中反應，產(chǎn)物收率86%。第二步環(huán)化反應中采用NaH/DMF體系，加入了相轉移催化劑，可在較為溫和的條件下完成環(huán)化反應，粗品可直接進行下一步反應；最后在HBr/HOAc/PhOH反應條件下脫磺?；?，收率可以達到91%；這條路線原料易得，操作簡單，收率較高，是常用的高哌嗪和高哌嗪衍生物合成路線；但是原料和溶劑成本較高，對回收要求很高，價格優(yōu)勢不明顯。

4.以1,3-丙二胺和乙二醇為原料（JP2006306790），高壓加氫反應，反應收率23.5%。

該路線原料簡單易得，但是反應溫度高達150～400℃，工藝復雜，收率只有21%。

主要參考資料

[1] 楊玉芬, 崔建蘭, 要曉麗, & 張永暉. (2011). 高哌嗪及其衍生物的合成研究進展. 當代化工研究(7), 38-40.

[2] 蔡留青. (2009). 高哌嗪的合成及工藝改進. (Doctoral dissertation, 中北大學).

[3] 王道林, 錢建華, 劉琳, & 邢錦娟. (2006). 高哌嗪的新合成法. 化學試劑, 28(5), 311-312.