簡(jiǎn)介

厄達(dá)替尼，又名N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-異丙基-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-6-喹喔啉基]-1,2-乙二胺，化學(xué)式為C₂₅H₃₀N₆O₂，相對(duì)分子量為446.5g/mol，CAS登錄號(hào)為1346242-81-6，熔點(diǎn)為142℃，常溫常壓下形態(tài)為黃色固體。它是一種口服的pan-FGFR的酪氨酸激酶抑制劑，由楊森制藥公司(Janssen)開發(fā)，自2008年起由紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)(Newcastle)、Astex制藥公司和強(qiáng)生(Johnson&Johnson)公司聯(lián)合研發(fā)。并且由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)針對(duì)FGFR3/FGFR2基因變異型局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向治療藥物，厄達(dá)替尼的結(jié)構(gòu)可以看成是以喹喔啉為母核，在其基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行改造得到的衍生物。如右側(cè)是吡唑基，左側(cè)通過N原子連接了3,5-二甲氧基苯基以及2-(N-異丙基)-氨基乙基。結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但是意義重大。

合成方法

1、7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(5)的制備

室溫下，將喹喔啉-2-醇(12，50.0g，0.34mol)加入到醋酸(200mL)中，攪拌得到懸浮液，向其中滴加液溴(65.1g，0.41mol)，大于30min加完，室溫反應(yīng)6h，將反應(yīng)混合物倒入800g冷水中攪拌1h。抽濾取固體，分別用水(50mLx1)和甲醇(30mLx2)洗滌，80℃干燥 6h得到產(chǎn)物5(68.0g，88%)為黃色固體。

2、7-溴-2-氯喹喔啉(6)的制備

將化合物5(50g，0.22mol)與三氯氧磷(200mL)在100℃攪拌反應(yīng)2h，將所得褐色懸浮液冷卻至室溫，緩慢加入到1L水中并攪拌1h。過濾取固體，分別用水(50mLx2)和甲醇(30mLx1)洗滌，80℃干燥6h后得到粗品6(55.0g)。將粗品6(55.0g)與120mL乙酸乙酯混合，攪拌并加熱回流1h，冷卻至15~20℃。過濾取固體，經(jīng)乙酸乙酯(20mLx1)洗滌，55℃干燥6h得到淡黃色固體產(chǎn)物6(51.1g，95%)。

3、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(7)的制備

向反應(yīng)瓶中加入N-甲基-4-溴吡唑(13，20.0g，124.2mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(14，31.6g，124.2mmol)、醋酸鈀(0.28g，1.24mmol)、2-雙環(huán)己基膦-2ˊ,4,6-三異丙基聯(lián)苯(1.18g，2.48mmol)、乙酸鉀(18.3g，186.3mmol)和二氧六環(huán)(120mL)的混合物，氮?dú)庵脫Q2次，于100℃加熱攪拌10h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加硅藻土墊過濾。濾液加400mL水稀釋，經(jīng)二氯甲烷(400mLx2)萃取，用水(400mLx2)洗滌有機(jī)溶液。減壓濃縮除去溶劑，得到黃色油狀物化合物7(24.6g，95%)，粗品直接用于下一步反應(yīng)。

4、7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(8)的制備

向反應(yīng)瓶中加入化合物6(10.0g，41.1mmol)、化合物7(9.4g，45.2mmol)、碳酸鈉(6.5g，61.6mmol)、三苯基膦(0.43g，1.64mmol)、醋酸鈀(0.18g，0.82mmol)和二氧六環(huán)(70mL)的混合物，氮?dú)庵脫Q2次，于100℃加熱反應(yīng)20h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，墊硅藻土過濾。濾液用250mL水稀釋，以乙酸乙酯(200mLx2)萃取，水(200mLx2)洗滌有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到黃色固體產(chǎn)物8。將粗制品8(19.5g)與40mL乙腈混合，加熱回流并攪拌1h后，冷卻至15~20℃。過濾出固體，用乙腈(5mLx2)洗滌，在55℃下干燥6h，得到淡黃色固體8(10.6g，89%)，熔點(diǎn)145.4℃。

5、N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-異丙基乙二胺(17)的制備

室溫下向3,5-二甲氧基苯胺(2，15.0g，98mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中，分別加入化合物16(17.4g，117mmol)和三氟乙酸TFA(20.0g，175mmol)。攪拌1h后，再加入三乙基硅烷(23.0g，200 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)10b后，用100mL10% Na₂CO₃水溶液稀釋反應(yīng)溶液。以二氯甲烷(80mLx1)萃取，合并有機(jī)相，再用水(120mLx2)洗滌。減壓濃縮除去溶劑，得到黃色液體17(22.0g，94%)，粗品直接用于下一步反應(yīng)。

6、厄達(dá)替尼(1)的制備

向反應(yīng)瓶中加入化合物8(40.0g，168mmol)，17(54.0g，184mmol)，Pd(OAc)₂(0.8g，3.6mmol)，Xantphos(4.0g，7.2mmol)，Cs₂CO₃(80.0g，252mmol)和300mL甲苯，氮?dú)庵脫Q2次，加熱至100℃，反應(yīng)12 h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加硅藻土過濾，濾液加300mL水和300mL乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯(200mLx1)萃取，合并有機(jī)相，用水(300mLx2)洗滌。在減壓條件下除去溶劑，得到粗品的黃色固體1(53.4 g)。粗品1(53.0g)和異丙醇(160mL)攪拌并加熱至75℃后，攪拌1h。將溶液冷卻至15~20℃，抽濾得到固體，用異丙醇(20mLx2)洗滌，在55℃干燥6h，得到熔點(diǎn)為175.2℃黃色固體厄達(dá)替尼(44.6g，89%)。

參考文獻(xiàn)

[1]林楠,師帆,茆勇軍. 厄達(dá)替尼的新合成方法[J]. 山東化工,2023,52(6):13-15,18. DOI:10.3969/j.issn.1008-021X.2023.06.004.