簡述
丙胺基磺酰胺（PropylsulfaMide）又名N-丙基磺胺，馬西替坦中間體，分子式為C3H10N2O2S，分子量為138.19。關(guān)于該物質(zhì)的制備，以正丙胺和磺酰氯為起始原料，三乙胺為縛酸劑，通過兩步反應(yīng)制備得到丙胺基磺酰胺粗品，經(jīng)過后處理蒸餾即可得到所述丙胺基磺酰胺[1]。
檢測方法
馬西替坦中間體丙胺基磺酰胺可以采用高效液相色譜法進(jìn)行檢測，檢測器為蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)，流動相中含有一定比例的堿性添加劑。相應(yīng)檢測方法可以很好地將主成分與其他物質(zhì)完全分離，可以準(zhǔn)確地測定其雜質(zhì)的含量。
上述檢測丙胺基磺酰胺的方法具有如下優(yōu)點：樣品溶解速度快，1分鐘內(nèi)可完全溶解，分析時間一般在30分鐘以內(nèi)；流動相的配制操作簡單；該方法的丙胺基磺酰胺檢測限為15.75ng，靈敏度高;在該方法下丙胺基磺酰胺的回收率在90%以上，平均回收率可以達(dá)到98.16%，能滿足丙胺基磺酰胺定量測定的要求。另外，配制的溶液在36h內(nèi)測定均較穩(wěn)定[2]。
應(yīng)用研究
肺動脈高壓(PAH)是一種以肺動脈壓力升高為特征的心血管疾病，而馬西替坦(Macitentan)通過降低血漿內(nèi)皮素濃度，使肺血管擴張，在PAH患者的長期治療中被廣泛使用。已有馬西替坦的制備工藝多存在起始原料價格昂貴，反應(yīng)步驟多和反應(yīng)時間長等缺點，因此改進(jìn)其合成路線對馬西替坦的市場開發(fā)以及減輕PAH患者長期用藥帶來的經(jīng)濟壓力具有重要意義。在分析現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，科研人員通過逆合成的方法拆分馬西替坦的分子結(jié)構(gòu)，以4-溴苯乙酸甲酯為原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、氯代和親核取代反應(yīng)可以得到馬西替坦。其中，5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶與丙胺基磺酰胺成鹽物質(zhì)反應(yīng)得到4位氯代物N-[5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙基氨基磺酰胺；所得中間體與乙二醇在叔丁醇鉀的存在下發(fā)生取代反應(yīng)得到N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥乙基)-4-嘧啶基]-N'-丙基氨基磺酰胺；最后，N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥乙基)-4-嘧啶基]-N'-丙基氨基磺酰胺在叔丁醇鉀/四氫呋喃體系中與2-氯-5-溴嘧啶(9)發(fā)生取代反應(yīng),得到目標(biāo)產(chǎn)物馬西替坦，收率為84.23%。上述工藝具有原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，后處理簡單，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等特點，大大促進(jìn)了馬西替坦的生產(chǎn)工業(yè)發(fā)展[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]吳寧怡,周益峰.一種馬西替坦中間體的制備方法:CN201710461525.9[P].CN107141238A.
[2]郭瑞,李娟,王曉玲,等.一種馬西替坦中間體的檢測方法及其應(yīng)用:CN201510247288.7[P].CN104897833A.
[3]王珣.馬西替坦的合成研究[D].武漢工程大學(xué),2023.