去氧腎上腺素堿（Phenylephrine Base），也叫苯腎上腺素、新福林，是一種人工合成的α?腎上腺素能受體激動劑，臨床常用其鹽酸鹽形式（鹽酸去氧腎上腺素）。去氧腎上腺素堿是左旋體為光學(xué)活性體，右旋體無效。臨床上皆為左旋體用藥。因此，控制產(chǎn)品右旋體雜質(zhì)的含量至關(guān)重要。目前去氧腎上腺素堿的合成主要有不對稱合成法和拆分法。不對稱合成法需要結(jié)構(gòu)復(fù)雜、含貴金屬元素的手性催化劑，并且催化條件苛刻，成本高等缺點。拆分法應(yīng)用較多，但是現(xiàn)有的拆分法步驟繁雜，各步母液不易處理，導(dǎo)致收率低、成本高、污染重、尤其產(chǎn)品光學(xué)純度低，遠(yuǎn)達(dá)不到要求。

制備方法

(1)在1L三口圓底玻璃燒瓶中加入700g 70％質(zhì)量分?jǐn)?shù)乙醇水溶液，100g去氧腎上腺素，231.1g D?二對甲基苯甲酰酒石酸，加熱升溫至50℃，保溫攪拌至溶解，溶解后先降溫至20℃，保溫析晶6h；降溫，降溫至0℃，保溫析晶4h；過濾、洗滌、干燥得到152.29g L?去氧腎上腺素?D?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽，ee值為98.264％，拆分收率46.0％。母液旋干得185.2g黃色油狀液體。

(2)將步驟(1)干燥所得的L?去氧腎上腺素?D?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽加入456.9g 70％質(zhì)量分?jǐn)?shù)乙醇水溶液，加熱至50～60℃溶清后先降溫至25℃保溫析晶6h，然后繼續(xù)降溫至0℃保溫析晶4h，過濾、洗滌、干燥得143.91g L?去氧腎上腺素?D?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽，ee值為99.378％，重結(jié)晶收率為94.5％。

(3)將步驟(1)所得母液加入200ml自來水，攪拌溶解，加熱，設(shè)置外溫為55℃，升溫至內(nèi)溫約50～55℃，反應(yīng)溶清；滴加氨水I至pH≈9.0，滴加過程中有大量白色固體析出，攪拌反應(yīng)，每隔10min測pH值，不斷補(bǔ)加氨水II直到pH值穩(wěn)定在9.0不再下降；降溫，設(shè)置內(nèi)溫為?10℃，降溫至內(nèi)溫約?10～?5℃，保溫2h；趁冷過濾，濾餅用冰自來水I(預(yù)冷至0～10℃)泡洗，抽干得濕品，50～55℃真空干燥至恒重，得34.5g D?去氧腎上腺素，收率69.0％，ee值77.236％。

(4)稱量69g乙酸酐降溫至10～15℃，攪拌下加入步驟(3)所得D?去氧腎上腺素，45℃下攪拌1h；降到?10℃后緩慢加入21.6g濃硫酸，并升溫至80℃保持2h；加入103.5g水，80℃下水解17h；體系降溫至0℃以下，緩慢用氨水調(diào)節(jié)pH至9.0～9.3；?10℃下降溫析晶2h；過濾，固體用少量涼自來水泡洗，抽干得濕品，50～55℃真空干燥至恒重，得26.22g 去氧腎上腺素堿，收率76.0％，ee值90.215％。

(5)將步驟(4)所得去氧腎上腺素堿，加入60.58g D?二對甲基苯甲酰酒石酸，78.66g 70％質(zhì)量分?jǐn)?shù)乙醇水溶液加入至反應(yīng)瓶中，升溫到60～65℃至全部溶清；降溫至35～45℃，保溫攪拌2h，有大量白色固體析出；繼續(xù)降溫至0～10℃，保溫1h；趁冷過濾，濾餅用 70％質(zhì)量分?jǐn)?shù)乙醇水(預(yù)冷至0～10℃)淋洗，抽干得濕品，50～55℃真空干燥至恒重，得73.96g L?去氧腎上腺素?D?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽，收率85.2％，ee值99.153％。

(6)將步驟(2)和步驟(5)所得L?去氧腎上腺素?D?二對甲基苯甲酰酒石酸鹽，435.74g水，加入至反應(yīng)瓶中，升溫到55～60℃，全部溶清；滴加氨水I至pH≈9.0，滴加過程中有大量白色固體析出，攪拌反應(yīng)，每隔10min測pH值，不斷補(bǔ)加氨水II直到pH值穩(wěn)定在9.0不再下降；降溫，設(shè)置溫度為?10℃，待溫度降到?5～?10℃，保溫1h；趁冷過濾，濾餅用水(預(yù)冷至0～10℃)淋洗，抽干得濕品，50～55℃真空干燥至恒重，得61.47g去氧腎上腺素堿，收率93.4％，ee值99.245％[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 南京海融制藥有限公司. 一種高純度L-去氧腎上腺素鹽酸鹽的制備方法:CN202311332444.0[P]. 2024-05-31.