介紹
鹽酸阿洛司瓊(alosetron hydrochloride，1)，化學(xué)名為2,3,4,5-四氫-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-l-酮鹽酸鹽，是英國G1axoSmithKline公司研制的5-HT3受體拮抗劑，2000年首次在美國上市，臨床用于治療以腹瀉為主要癥狀的女性腸應(yīng)激綜合征(IBS)，對IBS引起的多種疼痛和不適有效。
圖一 鹽酸阿洛司瓊
合成
以2,4-二氧代-3-哌啶甲酸甲酯鈉鹽(2)為原料，經(jīng)水解脫羧、與N-甲基苯肼縮合得5,6-二氫-4-(2-甲基-2-苯基肼基)-2(1H)-吡啶酮(3)，用Fischer吲哚合成法在硫酸中環(huán)合得2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(4)，4在對甲苯磺酸催化下與4-羥甲基-5-甲基咪唑縮合得阿洛司瓊(5)，最后成鹽得1(圖1)，并對工藝進(jìn)行了改進(jìn)。合成3時(shí)反應(yīng)體系過酸或過堿收率都偏低，故脫羧后用氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 7～8;縮合時(shí)改直接加入N-甲基苯肼為滴加N-甲基苯肼的乙醇溶液，反應(yīng)體系均勻;反應(yīng)畢用二氯甲烷提取，提取液濃縮后加入正己烷冷卻析晶，過濾得3，收率85.5%，純度好。合成4時(shí)須控溫于10～12℃，超過15℃則反應(yīng)體系發(fā)黑，收率較低。最后成鹽精制一步完成，改進(jìn)后的工藝鹽酸阿洛司瓊總收率為40.1%。
鹽酸阿洛司瓊合成第一步：5,6-二氫-4-(2-甲基-2-苯基肼基)-2(1H)-吡啶酮(3)
水(63ml)、2(26g，0.135mmol)和2mol/L鹽酸(68ml)加至500ml三頸瓶中，回流30min后冷卻至20℃，加2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 7～8，滴加N-甲基苯肼(16.3g，133.6mmol)的乙醇(65ml)溶液，室溫?cái)嚢?h，用二氯甲烷(125ml×2)萃取，萃取相合并，水洗、無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至約30ml，加入正己烷(60ml)，冷卻后靜置析晶，過濾，濾餅減壓干燥，得白色固體3(24.8g，85.5%)，mp184～185℃(文獻(xiàn)[3]:收率84.3%，mp180～181℃)。
第二步：2,3,4,5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(4)
水(1 0 m l)和濃硫酸(2 9 m l)加至5 0 0 m l三頸瓶中，1 0～1 2℃攪拌下分批加入3(1 4.5 g，66.8mmol)，加畢同溫反應(yīng)2h。冷卻至10℃，滴加2mol/L氫氧化鈉溶液(260ml)，冷卻至0℃，過濾，濾餅用水洗滌后減壓干燥，加至乙醇(35ml)中，加熱回流30min，冷卻后靜置析晶，過濾，濾餅減壓干燥，得4(11.8g，88.3%)，mp243～245℃(文獻(xiàn)[3]:收率86.9%，mp 240～244℃)。
第三步：阿洛司瓊(5)
4(17g，85mmol)、對甲苯磺酸(3.5g)、N-甲基吡咯烷酮(170ml)和4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽(20g，178.5mmol)加至250ml三頸瓶中，加熱至125～130℃反應(yīng)5h。冷卻后加水(32ml)，攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液(約240ml)調(diào)至pH 8～9，繼續(xù)攪拌1 h，過濾，濾餅水洗、減壓干燥，得5(16g，64%)。
第四步：鹽酸阿洛司瓊(1)
乙醇(200ml)和5(16g，54.4mmol)加至1L三頸瓶中，滴加6mol/L鹽酸(30ml)，回流10min，活性炭脫色，過濾，濾液冷卻至0℃靜置析晶，過濾，濾餅干燥，得淡黃色固體鹽酸阿洛司瓊(15g，83%)，mp 282～283℃(收率74.8%，mp 280～281℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ:2.35(s，3H)，3.11(t2H)，3.70(s，3H)，3.73(t，2H)，4.65(s，2H)，7.14～7.19(m，2H)，7.48(d，1H)，7.95(d，1H)，8.93(s，1H)14.35(brs，2H)。元素分析(C17H19N4OCl)實(shí)測值(計(jì)算值，%):C 61.70(61.72)，H 5.74(5.79)，N16.90(16.94)，Cl 10.70(10.72)[1]。
圖二 鹽酸阿洛司瓊的合成
參考文獻(xiàn)
[1]趙惠清,金永生,趙慶杰,等.鹽酸阿洛司瓊的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,(09):612-613.