介紹
Boc-L-谷氨酸-5-甲酯，化學(xué)名為(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-(甲氧羰基)丁酸，是L-谷氨酸經(jīng)γ-羧基甲酯化、α-氨基叔丁氧羰基（Boc）選擇性保護(hù)得到的手性非天然氨基酸衍生物，完整保留了L-谷氨酸的S構(gòu)型手性中心，常溫下多為無色油狀物，在弱堿性環(huán)境中性質(zhì)穩(wěn)定，酸性條件下可高效脫除Boc保護(hù)基。
圖一 Boc-L-谷氨酸-5-甲酯
合成
向圓底燒瓶中加入水（500 mL）與 1,4-二氧六環(huán)（500 mL），再加入二碳酸二叔丁酯（162 g，0.744 mol，1.2 當(dāng)量）與化合物 A4-1（100 g，0.62 mol，1.0 當(dāng)量），攪拌溶解后，向體系中逐滴加入三乙胺（188 g，1.86 mol，1.0 當(dāng)量）。室溫攪拌反應(yīng) 18 小時后，反應(yīng)液用甲基叔丁基醚（MTBE，500 mL×2）萃??；水相置于冰浴中冷卻，緩慢滴加 10% 檸檬酸溶液，小心酸化至 pH=3。酸化后的體系用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)相，經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到化合物 A4-2，為無色粘稠油狀物（180 g，收率100%）。電噴霧電離質(zhì)譜（MS-ESI）：m/z = 262.1 [M+H]?[1]。
圖二 Boc-L-谷氨酸-5-甲酯的合成
將化合物Boc?Glu(OMe)?OBzl（487 mg）溶于甲醇（MeOH，2.9 mL）中，再加入10%鈀負(fù)載量的鈀碳（Pd/C）催化劑（鈀的摩爾占比為底物的1.0%）。體系置于氫氣氛圍下，室溫攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土（Celite）過濾除去固體殘渣，濾液減壓濃縮，最終得到362 mg化合物Boc-L-谷氨酸-5-甲酯，收率100%[2]。
圖三 Boc-L-谷氨酸-5-甲酯的合成2
該反應(yīng)為L-谷氨酸-γ-甲酯（H?L?Glu(OMe)?OH）的α-氨基選擇性Boc保護(hù)反應(yīng)，以二碳酸二叔丁酯為氨基保護(hù)試劑、碳酸氫鈉為縛酸劑，在水與1,4-二氧六環(huán)1:1的混合溶劑中室溫反應(yīng)24小時，反應(yīng)液經(jīng)甲基叔丁基醚洗滌除雜、鹽酸酸化、乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，能以98%的高收率得到手性中心無消旋、無副反應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物Boc-L-谷氨酸-5-甲酯，該反應(yīng)條件溫和、氨基選擇性優(yōu)異，是合成環(huán)狀β,γ-二氨基酸的關(guān)鍵起始步驟[3]。
圖四 Boc-L-谷氨酸-5-甲酯的合成3
參考文獻(xiàn)
[1]Current Patent Assignee: HANGZHOU HIGHLIGHTLL PHARMACEUTICAL - WO2018/67422, 2018, A1
[2]Current Patent Assignee: SOPHIA UNIVERSITY - EP2952504, 2015, A1
[3]Wan Y ,Auberger N ,Thétiot‐Laurent S , et al.Constrained Cyclic β,γ‐Diamino Acids from Glutamic Acid: Synthesis of Both Diastereomers and Unexpected Kinetic Resolution[J].European Journal of Organic Chemistry,2018,2018(3):329-340.DOI:10.1002/ejoc.201701477.