使用胰島素還能不怎么漲體重？
近30年我國(guó)2型糖尿?。═2DM）患病率大幅增加，從1980年的0.67%上升至如今的11.2%[1]，而平均每10個(gè)T2DM患者中就有6個(gè)合并超重/肥胖[2]。
T2DM與肥胖關(guān)系十分密切：超重/肥胖會(huì)增加T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，而在T2DM人群中，合并超重/肥胖的T2DM患者血糖控制更差。中國(guó)3B研究顯示：相比正常體重的T2DM患者，超重/肥胖患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平更高，達(dá)標(biāo)率更低（圖1）；且超重/肥胖的T2DM患者大血管及微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[4]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)英國(guó)12725名起始胰島素治療的T2DM患者進(jìn)行了平均長(zhǎng)達(dá)4.38年隨訪，發(fā)現(xiàn)隨著患者體重增加，全因死亡率明顯增高[5]。
圖1. 中國(guó)3B研究顯示，超重/肥胖T2DM患者的血糖控制更差
故而，對(duì)于T2DM患者而言，糖尿病管理需兼顧血糖管理和體重管理，有益于實(shí)現(xiàn)其長(zhǎng)期疾病管理目標(biāo)。
T2DM管理，需兼顧降糖和體重管理
《中國(guó)2型糖尿病合并肥胖管理專(zhuān)家共識(shí)》指出：針對(duì)T2DM合并肥胖患者，在降糖的同時(shí)加強(qiáng)體重管理，對(duì)于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥具有重要意義，故在制定T2DM管理方案時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)估患者血糖和肥胖程度，制定管理策略（圖2）[6]。
圖2. T2DM合并超重或肥胖管理流程
胰島素治療是T2DM不可或缺的治療手段之一，但是在胰島素治療過(guò)程中，常伴隨糖尿病患者的體重增加，然而不同種類(lèi)的胰島素對(duì)體重的影響卻有所差異，地特胰島素則具有體重增加較少的優(yōu)勢(shì)[7]。 多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示[8-17]，相較于甘精胰島素及中性魚(yú)精蛋白鋅人胰島素（NPH），使用地特胰島素治療的患者體重增加顯著更少。COCHRANE薈萃分析納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，2250名隨機(jī)接受地特胰島素或甘精胰島素治療的患者。該薈萃分析表明，與甘精胰島素相比，地特胰島素引起的體重增加少（圖3）[18]。同時(shí)，包括ORBIT研究在內(nèi)的多項(xiàng)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明[19-24]：較甘精胰島素及NPH，地特胰島素不引起明顯的體重增加。
圖3. COCHRANE 薈萃分析：地特胰島素引起的體重增加少
地特胰島素體重優(yōu)勢(shì)得益于肝臟機(jī)制和中樞機(jī)制
大量臨床循證證據(jù)證實(shí)地特胰島素具有體重優(yōu)勢(shì)，而這樣的體重優(yōu)勢(shì)可能得益于肝臟和中樞機(jī)制：
1. 通過(guò)肝臟機(jī)制，相對(duì)恢復(fù)肝臟與外周組織在正常生理?xiàng)l件下的胰島素濃度梯度；
2. 地特胰島素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）能量代謝相關(guān)中樞，降低能量攝入，增加能量消耗。
生理狀態(tài)下，胰島素由胰腺分泌到門(mén)脈系統(tǒng)，進(jìn)入肝臟，發(fā)揮抑制內(nèi)源性葡萄糖生成的作用，并被清除50%左右。之后剩余50%的胰島素才會(huì)進(jìn)入體循環(huán)，到達(dá)肌肉和脂肪等外周組織，發(fā)揮促進(jìn)葡萄糖攝取和脂肪合成等作用。但由于糖尿病患者進(jìn)行外源性胰島素皮下注射后，胰島素直接進(jìn)入體循環(huán)，作用于外周組織，往往會(huì)引起外周組織過(guò)度胰島素化，從而促進(jìn)葡萄糖攝取和脂肪合成，抑制脂肪分解[25]。而對(duì)于地特胰島素這類(lèi)的大分子制劑而言，在外周組織，相對(duì)于小分子胰島素制劑，更難通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)外周組織，減少了對(duì)外周靶組織的作用；在肝臟，肝血竇通透性較高，使地特胰島素這類(lèi)的大分子制劑相對(duì)容易到達(dá)肝臟細(xì)胞，進(jìn)而使地特胰島素相對(duì)恢復(fù)肝臟/外周組織胰島素濃度梯度。臨床實(shí)驗(yàn)表明，與NPH相比，地特胰島素肝臟選擇性更高，可更大比例地作用于肝臟，相應(yīng)對(duì)外周組織的作用較少，更符合正常生理模式下的胰島素分布狀態(tài)，因此用藥時(shí)可減少體重增加的副作用。另一方面，正常生理狀態(tài)下，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的調(diào)控下，多系統(tǒng)參與能量攝入及消耗的平衡，如果能量持續(xù)正平衡，過(guò)剩的能量則以脂肪形式儲(chǔ)存，導(dǎo)致超重/肥胖[28]。相較于NPH及甘精胰島素，地特胰島素則可更多通過(guò)血腦屏障，作用于CNS，減少能量攝入，增加能量消耗。與NPH相比，使用地特胰島素患者食欲調(diào)節(jié)和飽腹感相關(guān)的大腦區(qū)域的腦血流量顯著高于使用NPH患者，可減少體重增加；與甘精胰島素相比，地特胰島素顯著減少下丘腦促攝食相關(guān)基因丘腦促攝食因子神經(jīng)肽Y（NPY）及甘丙肽（Galanin）的表達(dá)，從而可減少攝食，進(jìn)而減少體重增加。
小結(jié)
T2DM與超重/肥胖常常相伴存在，相互影響，因此在制定T2DM管理方案時(shí)，需兼顧降糖與體重管理。胰島素治療時(shí)常伴隨患者體重的增加。由于肝臟和中樞機(jī)制，相比于NPH、甘精胰島素等治療方案，地特胰島素具有體重優(yōu)勢(shì)，可助力T2DM患者在降血糖的同時(shí)減少體重增加，對(duì)于原始治療方案中含有促泌劑類(lèi)藥物并有體重增加風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以平衡血糖管理和體重管理。
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