衰老是生物隨著時(shí)間推移，導(dǎo)致細(xì)胞功能逐漸退化自發(fā)的持續(xù)過(guò)程，是機(jī)體內(nèi)所有細(xì)胞、組織、器官 和整體普遍存在的現(xiàn)象。皮膚作為機(jī)體最外在的器官，首先反應(yīng)出機(jī)體的衰老，所以越來(lái)越得到關(guān)注。皮膚老化是多種原因共同作用的結(jié)果，盡管現(xiàn)階段對(duì)其產(chǎn) 生機(jī)制知之甚少，但尚有一部分機(jī)制已經(jīng)被證實(shí)，如 DNA 損傷修復(fù)、線粒體機(jī)制、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬及氧化損傷等均在皮膚老化過(guò)程中起到重要作用。目前發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生也與衰老息息相關(guān)，大量 研究證實(shí)，許多藥物抗腫瘤的同時(shí)兼有抗衰老作用。 

肌肽的生化作用及生理特征

肌肽在 1900 年由俄羅斯化學(xué)家 Gulewitch 和 Amiradzibi 在牛肉提取物中發(fā)現(xiàn)，它是由 β- 丙氨酸和 L- 組氨酸組成的一種二肽。肌肽主要在骨骼肌、心肌及某些特定的大腦區(qū)域由肌肽合成酶合成，通過(guò)肌肽酶降解為 β- 丙氨酸及 L- 組氨酸。其最常見(jiàn)的變異體為甲基化類(lèi)似物如鵝肌肽、蛇肌肽。肌肽、鵝肌肽、蛇肌肽統(tǒng)稱(chēng)為組氨酸二肽。決定肌肽在肌肉中含量的因素主要有纖維類(lèi)型、性別、年齡、運(yùn)動(dòng)量以及食物等。肌肽的作用廣泛，有抗氧化、金屬離子螯合、酸堿緩沖、抗衰老等作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，肌肽對(duì)許多老年相關(guān)性的疾病均能起作用，如促進(jìn)傷口愈合，對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、腦卒中以及糖尿病腎病均有益等。 

肌肽抗衰老機(jī)制

1. 抗自由基損傷： 自由基學(xué)說(shuō)已經(jīng)是現(xiàn)在所公認(rèn)的有關(guān)皮膚衰老的機(jī)制。氧參與生物體呼吸鏈過(guò)程，但同時(shí)也是產(chǎn)生氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的來(lái)源。隨著年齡的增長(zhǎng)及抗氧化酶活性的減退，氧自由基產(chǎn)生增多而清除作用減弱，導(dǎo)致皮膚中 ROS 過(guò)多的積聚，使細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)及核酸受到損傷。ROS 能夠激活體內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路而最終破壞皮膚結(jié)構(gòu)， MAPK 通路包括 4 條途經(jīng)分別是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase， ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控蛋白激酶 5（extracellular signal-regulated protein kinase5，ERK5）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase， p38MAPK）。其中 JNK 可以激活活化蛋白 -1（AP-1），進(jìn)而刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）產(chǎn)生。MMPs 是一組鋅依賴內(nèi)肽酶，在許多生理和病理過(guò)程包括皮膚老化中扮演著復(fù)雜的角色。MMP-1 可以降解真皮組織中完整的膠原蛋白及彈性蛋白，同時(shí) MAPK 通路的激活可以抑制前膠原 DNA 的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致真皮結(jié)構(gòu)的破壞，形成皮膚的老化。

2. 抑制端?？s短： 端粒是染色體末端重復(fù)的 DNA 序列。端粒的長(zhǎng)度與細(xì)胞分裂次數(shù)成正比，在出生時(shí)端粒長(zhǎng)度最長(zhǎng)，隨著年齡的增長(zhǎng)便會(huì)逐漸縮短。正常人體細(xì)胞有一定的分裂次數(shù)限制，所以端粒的縮短被認(rèn)為與機(jī)體的衰老相關(guān)。而端粒酶能夠使端粒延長(zhǎng)。Shao 等發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞在含 20 mmol/L 肌肽的培養(yǎng)液中生長(zhǎng)可以減慢端粒的縮短并且可以 延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，當(dāng)細(xì)胞處于增殖抑制狀態(tài)時(shí)，肌肽 的存在可以減少端粒碎片的積累，故而認(rèn)為減少端?？s短及端粒 DNA 損傷是肌肽能夠延長(zhǎng)壽命的機(jī)制之一。

3. 抗糖基化作用： 蛋白質(zhì)糖基化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要過(guò)程之一。含醛基的糖和蛋白質(zhì)的氨基殘基在無(wú)酶條件下發(fā)生連接首先形成席夫堿（Schiff base），再經(jīng)過(guò)一 段時(shí)間的重新排列后形成較為穩(wěn)定的早期糖基化產(chǎn)物即酮氨類(lèi)化合物（amadori 產(chǎn)物），amadori 產(chǎn)物再經(jīng)過(guò)脫水重排后形成高活性的羰基化合物如丙二醛 （malondialdehyde，MG）等，再與蛋白質(zhì)的游離氨基反應(yīng)通過(guò)環(huán)化作用、氧化作用及脫水形成更為穩(wěn)定的高級(jí)糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）。這一過(guò)程稱(chēng)為美拉德（Maillard） 反應(yīng)。隨著年齡增長(zhǎng)，AGEs 也在積累，對(duì)組織器官造成損傷。真皮組織主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原纖維、彈性纖維及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。彈性蛋白及膠原蛋白參與非酶糖基化反應(yīng)生成 AGEs，形成膠原 蛋白及彈性蛋白的交聯(lián)產(chǎn)物，氧化膠原剛開(kāi)始能夠被膠原酶所降解，隨著膠原的交聯(lián)逐漸加重，膠原蛋白的溶解性下降，難溶解的膠原蛋白的堆積，導(dǎo)致組織的通透性下降，造成細(xì)胞間營(yíng)養(yǎng)及代謝產(chǎn)物的交換障礙，最終導(dǎo)致皮膚彈性下降及皺紋的產(chǎn)生。肌肽可以與體內(nèi)的活性物質(zhì)反應(yīng)，保護(hù)蛋白質(zhì)不被糖基化，同時(shí)肌肽可以與已經(jīng)發(fā)生糖基化的蛋 白質(zhì)產(chǎn)物作用，阻止糖基化蛋白質(zhì)的進(jìn)一步交聯(lián)。

4. 使衰老的細(xì)胞恢復(fù)活力： 早在 1994 年，McFarland 和 Holliday在實(shí)驗(yàn)中觀察到肌肽對(duì)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)、形態(tài)以及壽命的作用。他們發(fā)現(xiàn)高濃度的肌肽（20 ～ 50 mmol/L）可以延緩衰老，并且可以使已經(jīng)衰老的成纖維細(xì)胞恢復(fù)活力。在肌肽存在的情況下，分裂次數(shù)已經(jīng)達(dá)到接近 Hayflick 分界線的成纖維細(xì)胞可以呈現(xiàn)出一種不衰老的形態(tài)，而將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)移到不含肌肽的培養(yǎng)液中時(shí)，它們很快又恢復(fù)衰老形態(tài)

5. 抗腫瘤作用： 腫瘤與衰老的發(fā)生密不可分，隨著年齡的增長(zhǎng)，腫瘤的發(fā)生率也顯著提高，這可能與 DNA 的損傷修復(fù)功能隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減退有關(guān)。同時(shí)癌基因可以誘導(dǎo)細(xì)胞的衰老?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)即使在有氧存在的情況下，腫瘤細(xì)胞仍舊會(huì)優(yōu)先利用葡萄糖進(jìn)行有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，以產(chǎn)生 ATP，這一現(xiàn)象被稱(chēng) 為 Warburg 效應(yīng)。所以可以推斷抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解活動(dòng)可以抑制腫瘤的增生。Ding 等通過(guò)測(cè)量人肝癌細(xì)胞的存活率發(fā)現(xiàn)，肌肽可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且這一現(xiàn)象表現(xiàn)為濃度依賴性。并且由此推斷肌肽將來(lái)或許可以用于抑制人腫瘤細(xì)胞的增殖，達(dá)到抗腫瘤的目的。

6. 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡： 細(xì)胞自噬及凋亡與衰老及衰老相關(guān)性疾病密切相關(guān)。自噬是細(xì)胞通過(guò)溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，如異常修飾蛋白，蛋白質(zhì)聚合物及損壞的細(xì)胞器等的自我消化過(guò)程。因此，自噬能夠控制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的質(zhì)量以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在許多衰老的模型中可以觀察到自噬行為的減少，而通過(guò)藥理和遺傳方法上調(diào)自噬活動(dòng)可以緩解與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)生，但是另一方面，過(guò)度的自噬反而會(huì)加速衰老。

7. 其他： 肌肽是雷帕霉素類(lèi)似物，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的激活是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的驅(qū)動(dòng)力，肌肽可以通過(guò)抑制 mTOR 信號(hào)通路來(lái)加強(qiáng)對(duì)細(xì)胞周期的阻滯，以抑制由 UVA 引起的真皮成纖維細(xì)胞的衰老表型的出現(xiàn)。綜上所述，肌肽的抗衰老機(jī)制主要是抗氧化、抑制端?？s短、抑制線粒體損傷、抗糖基化、抗腫瘤等作用，不僅能夠抑制細(xì)胞衰老，還能夠延緩與衰老相關(guān)的一些疾病的發(fā)生發(fā)展。雖然目前已有一些研究，但是在肌肽抗皮膚老化方面的研究還不是很多。

來(lái)源：實(shí)用皮膚病學(xué)雜志